血清SFRP1水平与慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎症反应及肺功能的关系

韩 香, 吴魏芹, 赵红梅

(南京医科大学附属淮安第一医院急诊科， 江苏 淮安 223300)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统常见的慢性疾病，患者以气道不可逆性阻塞性改变为病理特征，具有较高的发病率和致残率。根据全球疾病负担研究报告显示，近10年来全球COPD发病率从第8位上升至第5位，至2020年，COPD已成为全球第三大致死性疾病[1]。在COPD的病程中，患者有时会出现咳嗽、咳痰、呼吸困难加重，肺功能降低等表现，甚至引发呼吸衰竭、全身炎症反应综合征等，被称为COPD急性加重期[2]。目前，临床上可以通过血清炎症因子情况及肺功能指标对COPD急性加重期进行诊断和评估，但炎症因子缺乏特异性，而肺功能检测对患者身体条件有一定要求。因此，寻找特异性和敏感性较高的血清学指标对于COPD急性加重期诊断具有重要的临床意义。气道重塑和炎症反应在COPD发生中扮演重要的角色。分泌型卷曲相关蛋白1(SFRP1)是分泌型卷曲相关蛋白家族的重要成员，可以通过抑制WNT信号通路，引起气道发育不全及气道形态改变[3]。但目前关于SFRP1是否在COPD急性加重期发生和发展中起到作用仍无定论。本研究探讨血清SFRP1水平与COPD急性加重期患者炎症反应及肺功能的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料:选择2019年3月至2020年10月我院收治的COPD患者150例，其中急性加重期86例，稳定期64例，纳入标准：①所有患者符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南》中COPD诊断标准[4]；②急性加重期患者短期内出现咳嗽、咳痰、喘息和(或)气促加重，痰量增多，呈脓性或黏液脓性；③患者病历资料完整；④患者家属对研究知情同意。排除标准：①合并心脏、肾脏、肝脏等功能不全者；②合并其他感染性疾病及炎症性疾病者；③入组前3个月内应用抗生素、糖皮质激素及免疫抑制药物者；④出现急性炎症反应综合征及多器官功能障碍者；⑤妊娠哺乳期妇女。急性加重期组男性53例，女性33例，年龄40～78岁，平均年龄(61.43±7.05)岁；病程6个月至10年，平均病程(5.22±1.67)年；体质指数(BMI)18～25kg/m2，平均(22.87±1.32)kg/m2；吸烟史29例。稳定期组男性39例，女性25例，年龄39～77岁，平均年龄(60.96±7.13)岁；病程6个月至10年，平均病程(5.16±1.63)年；BMI 18～25kg/m2，平均(22.97±1.28)kg/m2；吸烟史22例。另选择同期医院体检的健康人60例作为对照组，男性35例，女性25例，年龄40～80岁，平均年龄(61.15±7.24)岁；BMI 18～26kg/m2，平均(22.91±1.37)kg/m2；吸烟史19例。各组性别、年龄、病程、BMI、吸烟史比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会同意。

1.2方 法

1.2.1血液标本的采集及指标的检测:所有患者于入院后次日采集空腹外周静脉血5mL，对照组于体检当日清晨采集空腹静脉血5mL，常温下经3500r/min离心10min，分离血清。应用酶联免疫吸附法测定血清SFRP1、白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-33(IL-33)、超敏反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，SFRP1酶联免疫吸附法试剂盒购自武汉华美生物公司，IL-17、IL-33、hs-CRP、TNF-α酶联免疫吸附法试剂盒购自上海钰博生物公司，所有操作严格按照说明书进行。

1.2.2肺功能检测:应用德国Jeager ms-los digital公司生产的肺功能检测仪检测患者肺功能，包括：第1 秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FEV1/FVC)等。

2 结 果

2.1各组血清SFRP1炎症因子水平比较:急性加重期组血清SFRP1、炎症因子水平高于稳定期组和对照组，稳定期组以上指标亦高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 各组血清SFRP1 炎症因子水平比较

2.2各组肺功能比较:急性加重期组肺功能低于稳定期组和对照组，稳定期组肺功能亦低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 各组肺功能比较比较

2.3COPD急性加重期患者血清SFRP1水平与炎症因子及肺功能的相关性:COPD急性加重期患者血清SFRP1水平与血清IL-17、IL-33、hs-CRP、TNF-α呈正相关(r值分别为0.537、0.508、0.403、0.442，均P<0.05)，而与FEV1、FEV1/FVC呈负相关(r值分别为-0.524、-0.576，均P<0.05)。

2.4血清SFRP1水平对COPD急性加重期的预测价值:以150例COPD患者为样本，应用ROC曲线评估血清SFRP1水平对COPD急性加重期的预测价值，结果显示，血清SFRP1水平预测COPD急性发作的曲线下面积为0.870(95%CI：0.756～0.863)，其截断值为75.43pg/mL，预测COPD急性发作的敏感度:89.78%，特异度为92.03%，经Kappa一致性检验分析血清SFRP1水平预测COPD急性发作与《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南》中COPD急性加重期诊断具有良好的一致性(Kappa=0.835),见图1。

图1 血清SFRP1水平对COPD急性加重期预测的ROC曲线

3 讨 论

COPD急性加重期患者不仅出现临床症状加重、肺功能急剧下降，患者的生活质量也显著降低。有研究显示，COPD急性加重期患者气道炎症及气道重塑加重，控制及减轻COPD急性加重期肺功能降低程度，有助于提高患者预后和生活质量[5]。SFRP1是分泌型卷曲相关蛋白家族的重要成员之一，主要分布在肺组织的远端上皮和肺间质中,与气道发育及气道形态改变密切相关[6]。Faisy C等报道，SFRP1可以通过竞争性结合细胞膜上的FZD，抑制WNT信号通路，促进气道重塑[7]。Hay E等报道，SFRP1可以下调E-钙黏素，导致气道上皮-间质转化，气道上皮黏膜屏障发生破坏，引起气道重塑[8]。Foronjy R等报道，SFRP1可以激活ERK并上调MMP1和MMP9，促进肺泡上皮发生炎症损伤，引起肺泡上皮破坏，在肺气肿发生中起到重要作用[9]。

本研究发现，COPD急性加重期患者血清SFRP1水平会显著升高，其水平高于稳定期患者和健康人，表明SFRP1在COPD急性加重期的发生和发展中起到了重要作用。结合相关文献分析SFRP1可能通过以下效应促进COPD急性加重期的发生：①SFRP1通过竞争性结合肺泡上皮细胞膜上的FZD，抑制WNT信号通路，促进气道重塑，COPD气流受限加重；②SFRP1通过下调E-钙黏素，促进气道上皮-间质转化，引起气道重塑，COPD气流受限加重；③SFRP1通过激活ERK并上调MMP1和MMP9，促进肺泡上皮发生炎症损伤，COPD症状体征加重。炎症因子水平升高是导致COPD患者机体炎症反应及免疫失衡的重要原因，也是影响患者肺功能的重要因素[10]。本研究中COPD急性加重期患者血清IL-17、IL-33、hs-CRP、TNF-α水平会显著升高，其水平高于稳定期患者和健康人。研究表明，IL-17可以促进机体纤维结缔组织改建和平滑肌增生，从而引起气道形态学改变[11]。IL-33是2005年首次发现的白细胞介素家族成员，研究发现，IL-33可以激活淋巴细胞、肥大细胞及嗜酸性粒细胞，引发哮喘、呼吸道感染等疾病的发生[12]。hs-CRP是一种急性时相反应蛋白，当机体发生炎症反应时hs-CRP可以升高，其水平可以反映炎症反应程度[13]。TNF-α主要由活化的单核巨噬细胞合成并分泌，参与炎症性疾病的过程[14]。本研究结果表明，COPD急性加重期患者会出现严重的炎症反应，炎症细胞释放IL-17、IL-33、hs-CRP、TNF-α，导致其血清水平升高，并加重气道炎症损伤，患者临床症状加重，FEV1、FEV1/FVC降低。

本研究结果显示COPD急性加重期患者血清SFRP1水平与炎症因子呈正相关，而与肺功能呈负相关，提示SFRP1可能通过促进气道炎症反应、气道重塑等导致COPD患者肺功能降低，引起COPD急性加重期发生。Quan等[15]报道，SFRP1可以引起巨噬细胞激活，在丙型肝炎所致的肝纤维化中起到重要作用。笔者分析，SFRP1可能通过激活IL-17来促进机体纤维结缔组织改建和平滑肌增生；激活IL-33加重COPD病情；通过活化的单核巨噬细胞，引发气道炎症导致TNF-α水平增加。其具体结果有待于细胞水平和分子水平的进一步研究。血清SFRPI水平预测COPD急性加重发作的截断值为75.43pg/mL，预测COPD急性发作的敏感度为89.78%，特异度为92.03%，与《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南》中COPD急性加重期诊断具有良好的一致性，因此对于COPD患者可以定期检测血清SFRP1水平，一旦发现患者血清SFRP1水平异常升高，应给予及时干预，预防COPD急性加重期的发生。

综上所述，COPD急性加重期患者血清SFRP1水平会显著升高，其水平与血清炎症因子呈正相关，与肺功能呈负相关，血清SFRP1水平对COPD急性发作有很好诊断价值。