重复经颅磁刺激联合音乐疗法治疗卒中后抑郁的疗效及机制研究

王晓娜，王翔，苗莉莉，顾莹，刘敏，袁倩

脑卒中的发病率在我国呈持续升高趋势[1]，卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后的常见并发症[2]，患病率约为33.5%[3]，影响患者的恢复。PSD的治疗以心理及药物治疗为主，但相当一部分患者疗效欠佳，寻求新的疗法具有重要的临床意义。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）通过在线圈中接入脉冲电流产生脉冲磁场，作用于大脑实质内产生感应电流，刺激神经元，对大脑产生兴奋或抑制作用，调节大脑皮质功能[4]。rTMS目前已成为国内外治疗抑郁症的主要手段之一[5,6]。早期采用rTMS治疗PSD，可有效减轻患者抑郁状态，改善日常生活能力[7]。美国著名音乐治疗学家Brusica对音乐治疗的权威定义为：音乐治疗是一个系统的干预过程，治疗师通过运用各种形式的音乐体验及在治疗过程中发展起来的治疗关系帮助对象恢复健康[8]。音乐治疗已在包括PSD在内的多种疾病的康复中得到广泛应用且效果显著[9,10]。本研究采用rTMS联合音乐疗法治疗PSD，观察其临床疗效并探讨可能的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年6月至2018年6月山东省立第三医院康复科收治的且符合纳排标准的PSD患者。

纳入标准：根据《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》[11]。选取：①生命体征平稳，既往无抑郁或精神疾病病史；②神志清楚，言语表达能力可，无记忆、理解和智能障碍；③经CT或MRI确诊为脑卒中且汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分≥17分；④依从性好；⑤签署知情同意书。

排除标准：①合并重要脏器功能衰竭，痴呆、失语或认知功能障碍；②依从性差；③疗程未结束而退出、失访者；④拒绝签署知情同意书。

本研究经山东省立第三医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 基本资料及样本收集 入组后收集受试者人口学、既往疾病史、生活习惯史、入院一般体格检查、实验室检查等资料。留取患者空腹血清，供检测5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）使用。

1.2.2 分组及处理 入组患者根据患者及家属意愿分为对照组、TMS组和联合治疗组。对照组给予心理疏导、抗抑郁药物治疗，并给予rTMS假刺激；心理疏导由专业心理咨询师及护士进行，抗抑郁药物为艾司西酞普兰10 mg，1次/日，根据患者的反应，最大剂量可加至20 mg，1次/日。TMS组在对照组的基础上，增加rTMS治疗：20 min/次，5次/周，刺激部位为左侧额叶背外侧区，频率10 HZ，强度为90%的运动阈值，单个序列持续刺激时间为4 s，刺激20个序列/d。联合组在TMS组的基础上，增加音乐治疗：内容健康、节奏明朗、旋律优美、声音悦耳、活泼明快，能振奋精神的乐曲；用可调音式立体声耳机，治疗时的音量控制在50～60 dB，20 min/次，5次/周。

1.2.3 指标检测 于入院后当天及治疗后第4周采用HAMD评估患者抑郁情况，采用改良Barthel指数（modified barthel index，mBI）评估患者日常生活能力，抽取空腹肘静脉血4 mL测定5-HT（山东省立第三医院检验科医师完成）；患者分组对量表评估员设盲。①HAMD评估：评估在心理检测室由专业的心理医师完成。减分率/%=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%；减分率≥75%为“痊愈”，50%≤减分率＜75%为“显著进步”，25%＜减分率＜50%为“进步”，减分率≤25%为“无效”。有效率/%=(痊愈＋显著进步＋进步)例数/总例数×100%。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件，符合正态分布以及方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用方差分析或重复测量方差分析；计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征

共纳入受试者69例，其中男35例，女34例；年龄50～70岁；平均病程（1.27±0.09）个月。与对照组比较，联合组的总胆固醇水平和收缩压较低（P＜0.05）；3组的性别、年龄、受教育程度、舒张压、血糖、HAMD评分、mBI、美国国立卫生院脑卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分及5-HT水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 治疗4周后各量表评分比较

治疗前，3组的HAMD评分差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。与治疗前相比，治疗后第4周各组HAMD评分均有改善，其中联合组有效率高于其他2组（P＜0.05），见表2。

表2 各组治疗4周后HAMD评分有效率比较（例或%）

治疗前，3组的mBI评分差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。治疗后第4周，对照组、TMS组及联合组的mBI评分分别为（38.8±7.2）分、（46.4±5.2）分及（60.1±2.7）分，均高于同组治疗前（P＜0.05），且联合组高于其他2组（P＜0.05）。

2.3 治疗4周后各组血清5-HT水平比较

治疗前，3组的血清5-HT水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。治疗后第4周，对照组、TMS组及联合组的5-HT水平分别为（287.1±46.7）分、（301.1±62.8）分及（321.4±87.5）分，均高于同组治疗前（P＜0.05），且联合组高于其他2组（P＜0.05）。

表1 本组受试者基线特征[(±s)或例或例(%)]

表1 本组受试者基线特征[(±s)或例或例(%)]

组别对照组TMS组联合组P值例数23 21 25男/女12/11 10/11 13/12 0.673年龄/岁61.2±5.7 64.6±4.5 65.1±4.7 0.511初中及以上学历9(39.3)10(47.6)14(56.0)0.055收缩压/(mmHg)159.6±8.2 153.5±7.1 148.4±6.8 0.042舒张压/(mmHg)97.7±5.8 93.4±4.4 89.9±4.1 0.054血糖/(mmol/L)6.9±2.3 6.5±1.8 6.4±1.6 0.156总胆固醇/(mmol/L)4.7±1.2 3.9±0.8 4.2±0.9 0.033

组别对照组TMS组联合组P值NIHSS/分7.9±2.8 7.4±1.9 6.9±1.7 0.231 HAMD/分23.2±2.5 23.0±3.1 23.0±2.3 0.374 mBI/分35.2±7.4 34.7±5.4 34.3±6.1 0.167 5-HT/(ng/mL)153.2±31.5 149.8±30.9 153.1±31.4 0.057

3 讨论

本研究发现，与单纯TMS或常规治疗相比，TMS联合音乐疗法治疗可显著降低PSD患者的HAMD评分，提高mBI评分和5-HT水平。提示联合疗法可明显改善PSD患者抑郁症状，提高患者日常生活能力，其作用机制可能与5-HT表达升高有关。

高路燕等[12]对患者右侧额叶背外侧区行低频刺激，可改善PSD患者的心理状态，提高患者生活质量。kim等[13]发现，rTMS可改善PSD患者的抑郁指数，高频rTMS的疗效好于低频rTMS。黄丽君等[2]也发现，音乐疗法可明显改善PSD患者的抑郁及焦虑情绪。截至投稿，笔者通过检索中国知网、维普、万方及Pubmed网站，没有检索到rTMS联合音乐疗法治疗PSD的文献报道。

TMS改善抑郁症状具体的生理学机制可能与改善脑供血及代谢水平、上调神经营养因子、激活相应脑区功能、增加5-TH及多巴胺递质释放有关[14]。5-HT作为一种抑制性神经递质，在调节睡眠、控制情绪、学习、记忆等方面发挥重要的作用。当机体应激时，5-HT及其受体表达异常或功能下降，促发情绪障碍的发生。张建萍等[15]发现，高频rTMS辅助治疗可提高5-HT水平，提高临床治疗效果。本研究联合组患者血中5-HT含量明显增高，高于其他2组，患者症状改善，说明联合疗法改善PSD症状的机制可能与5-HT水平增加有关。

本研究首次将音乐疗法及rTMS结合作为干预手段，并发现联合治疗PSD患者安全有效，对PSD的治疗具有很重要的提示意义。本研究也存在不足：本研究按患者意愿分组，并非经典的随机双盲临床试验，尽管在基线期在一些重要的协变量并无明显差异，但后续分析显示联合组血脂水平、收缩压不同于对照组，说明基线期研究对象特征并不严格均衡可比。

综上所述，本研究发现rTMS联合音乐疗法治疗PSD的临床疗效显著，可明显改善患者抑郁症状，提高患者日常生活能力。今后尚需要大样本、多中心、长时间的随机对照研究进一步验证，并探索其机制。