合并与不合并心血管疾病的非重型新型冠状病毒肺炎的临床特点及远期预后分析

单迎光，郜旌宏，李风祥，郭羽西

(郑州大学第一附属医院 心血管内科，河南 郑州 450001)

自2019年底新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)暴发以来，虽然各国已经采取严密的防治措施，但截至2021年3月，国外仍有大批新发感染病例，给全球经济带来沉重负担[1]。非重型病例占COVID-19感染者的大多数，此类患者症状轻，治愈率高，多数短期预后良好，仅有少数患者转为重型COVID-19[2]。前期研究显示,高龄、合并心血管疾病等是非重型COVID-19患者短期预后不良的危险因素[3]。然而，关于此类患者的远期预后以及合并心血管疾病是否影响远期预后的报道却较少。本研究通过分析合并与不合并心血管疾病的非重型COVID-19患者的临床特点及远期预后，以期为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象随机抽取2020年2月15日至2020年3月9日在武汉江汉方舱医院治愈出院的211例COVID-19患者。根据是否合并心血管疾病分为心血管疾病组和非心血管疾病组。入选标准如下。(1)年龄18～65岁；(2)根据中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》的临床分型[4]，入选轻型和普通型患者；(3)出院前必须同时满足以下3条：①体温恢复正常3 d以上；②呼吸道症状完全缓解，肺部影像学显示炎症明显吸收(阴影消失≥50%)；③连续2次(至少间隔1 d)呼吸道病原体核酸检测阴性。满足条件患者出院后院外继续隔离至少2周，复查核酸仍为阴性后方可解除隔离，仍建议继续居家隔离至少1个月。

1.2 研究方法所有患者接受标准化口服药物治疗，奥司他韦或阿比多尔抗病毒，配合连花清瘟及中药汤药，根据症状及合并症由临床医生决定其他具体用药方案。对两组患者的临床资料和随访结果进行统计描述和对比分析。通过电子病历系统收集患者的一般资料，包括性别、年龄、既往基础疾病、入院首次相关检查结果[白细胞(white blood cell，WBC)、中性粒细胞(neutrophil，NE)、红细胞(red blood cell，RBC)、淋巴细胞(lymphocyte，Lym)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)及超敏C反应蛋白(hypersensitive-C reactive protein，hs-CRP)水平]和血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blockage，ARB)使用情况，并在患者出院1 a后电话随访，记录患者临床转归情况，包括全因死亡、复阳、再住院等。

2 结果

2.1 一般资料选取211例出院患者，其中拒绝接受随访6例，共入选205例患者(其中心血管疾病组失访2例，非心血管疾病组失访4例)，随访成功率97.16%。两组患者一般资料比较，心血管疾病组患者年龄偏大，应用ACEI/ARB比率偏高，差异有统计学意义(P<0.05)。两组性别、轻型患者比率及合并症比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 实验室检查两组患者WBC[参考值(3.50～9.50)×109L-1]、NE[参考值(1.80～6.30)×109L-1]、RBC[参考值(4.30～5.80)×1012L-1]、Lym[参考值(1.10～3.20)×109L-1]、Hb(参考值130.00～175.00 g·L-1)、hs-CRP(参考值<4.00 mg·L-1)水平及NE/Lym比值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者血常规及hs-CRP水平比较 [M(P25，P75)]

2.3 住院时间心血管疾病组患者总住院时间(出院时间与入院时间差)较非心血管疾病组长(P<0.05)，从发病到治愈出院时间(出院时间与院外发病时间差，无症状感染者发病日期按首次核酸阳性日期计算)较非心血管疾病组长，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组住院时间比较

2.4 随访结果随访1 a，随访期间两组无死亡病例。心血管疾病组再住院率[3(7.32%)]高于非心血管疾病组[1(0.61%)](P=0.026)。非心血管疾病组复阳率[2(1.22%)]低于心血管疾病组[1(2.44%)](P=0.494)。3例复阳患者均无再次COVID-19接触史，且无临床症状。其中，心血管疾病组复阳患者为38岁男性，住院时间10 d，发病到治愈出院时间14 d，出院第14天复查核酸阳性，第20天复查阴性，后复查多次均阴性(最后1次复查为出院后第6个月)。非心血管疾病组复阳患者分别为：34岁男性，既往无基础病，住院时间20 d，发病到治愈出院时间27 d，出院第14天复查阳性，第16天复查转阴，随后又连续查多次核酸均阴性(最后1次复查为出院后1 a)；28岁女性，既往无基础疾病，住院时间12 d，发病到出院时间16 d，出院第14天复查阳性，第22天复查转阴，随后连续多次复查均阴性(最后1次复查为出院后第10个月)。

3 讨论

研究显示，COVID-19预后不良、高龄以及合并基础疾病如慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病等是COVID-19短期预后差的危险因素[1,5]。前期多项研究显示，非重型COVID-19患者短期预后良好，病死率低，但是缺乏相关的长期随访研究[2-3]。本研究对205例治愈出院的非重型COVID-19患者进行1 a的临床随访观察，发现：随访期间无死亡病例；复阳患者少，均发生于出院早期；合并心血管疾病患者再住院率偏高。

早期不同文献对心血管疾病合并COVID-19的发病率的报道不一致。钟南山院士团队关于1 590例COVID-19患者合并症及临床预后的观察显示，25.1%的患者至少有1种合并症，其中高血压最常见，占16.9%，且与患者短期预后相关[6]。国家卫生健康委员会发布的相关数据显示，35%的COVID-19患者合并高血压，17%的COVID-19患者合并冠状动脉粥样硬化性心脏病。还有研究表明，COVID-19患者病死率达4.7%，而合并心血管疾病患者的病死率达10.5%，合并心脏损伤的重型患者早期病死率更是高达51.2%[7-8]。总之，心血管疾病是COVID-19患者最常见的合并症，患者预后不良。前期研究多为短期研究，且入选病例包含重型和危重型患者。COVID-19患者中大多数为非重型患者，前期研究显示此类患者短期预后良好，经治愈的非重型患者人数庞大，远期预后是不容忽视的问题。本研究经过1 a的临床随访，全因死亡率为零，提示此类患者远期预后良好。

合并心血管疾病的COVID-19患者是否应该使用ACEI/ARB存在争议。不少医生认为COVID-19与心血管疾病相互影响，血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme，ACE2)在心血管系统中高表达，ACEI/ARB在心血管疾病患者中应用普遍，这导致心血管疾病患者ACE2表达增高，而新型冠状病毒可通过与ACE2结合感染宿主，可能促进新型冠状病毒感染[9-10]。有研究认为高血压患者存在ACE2变异，而此变异和新型冠状病毒感染风险正相关[10]。反之，新型冠状病毒感染可导致ACE2表达下调，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致心血管疾病加重[11]。因此Fang等[10]认为ACEI/ARB治疗可能升高合并心血管疾病的COVID-19患者的病死率。然而，也有研究提出患者死亡的原因可能与炎症反应加重有关[12]。有研究明确回应ACEI/ARB药物不仅不增加心血管疾病患者的死亡风险，相反还可能降低此类患者的死亡风险[13]。本研究数据显示，心血管疾病组此类药物应用率较非心血管疾病组高，而长期随访结果显示，两组病死率比较，差异无统计学意义，可能是由于合并心血管疾病的COVID-19患者应用ACEI/ARB后，不良反应减少。而本研究中，心血管疾病组再住院率增加可能与该组患者年龄偏大、基础情况差有关。而ACEI/ARB的应用是否会降低重型和危重型COVID-19患者的远期死亡风险不得而知，因为本研究入选患者为非重型患者，而ACEI/ARB在重型患者中发挥的作用可能更大，期待未来相关研究能进一步明确该问题。

既往研究显示，治愈后部分COVID-19患者发生“复阳”。李静等[14]回顾性分析136例COVID-19患者后发现，复阳12例(8.82%)，其中男9例，少年及青壮年10例。复阳患者症状较轻，其中无症状8例，且治疗后迅速转阴。WU等[15]对60例患者进行研究发现，10例出院后24 d内复阳，由于所有患者严格隔离，因此推测复阳原因是病毒脱落而非再次感染。另有报道4例复阳患者，年龄30～36岁，症状轻微3例，无症状1例，治疗后快速转阴[16]。本研究复阳患者为青年，症状较轻，与先前报道的复阳患者的特点相似。不同的是本研究中复阳的比率偏低，这可能与方舱医院入选病例为非重型患者有关。而本研究随访时间长达1 a，发现复阳患者远期预后良好，是既往研究没有报道的数据。本研究结果显示，虽然心血管疾病组患者较非心血管疾病组患者住院时间长，但是两组患者从发病到治愈的时间较一致，均为30 d左右。进一步分析3例复阳患者的临床资料发现，患者较年轻，从发病到治愈出院时间较短，这提示非重型COVID-19病程可能较长，机体免疫系统需要一定时间清除病毒，3例患者后多次复查阴性提示清除过程可能需要30 d左右。本研究提示复阳患者远期预后良好，但此类患者的传染性仍存在争议。关于此类患者排泄物中病毒的活力和感染能力的研究可能对此进行解释。

综上，治愈出院的非重型COVID-19患者远期预后良好，合并心血管疾病对此类患者远期预后影响不大，治愈出院后复阳患者少见且预后良好。然而，本研究为单中心观察性研究，且受方舱医院条件限制，收集的相关检查指标有限。合并心血管疾病对重型及危重型COVID-19患者的远期预后影响需要进一步研究加以阐明。