腹腔镜与开腹肝切除术治疗多发性肝细胞癌的安全性和疗效比较

耿岩，王超群，陈进宏

复旦大学附属华山医院普外科，上海 200040

肝癌在全世界恶性肿瘤中发病率排在第6位，男性死亡率高达第2位，其中肝细胞癌是肝癌最常见的类型[1]。肝移植是多发性肝细胞癌，尤其是符合米兰标准的病人最有效的治疗方法，但由于器官短缺的限制，肝切除术仍作为一线治疗手段[2]。一些研究表明，肝切除术治疗多发性肝癌相比其他治疗方案如射频消融、经导管动脉化疗栓塞术(TACE)等有相对更好的预后[3-4]。随着手术器械的进步和外科医生经验的增加，腹腔镜肝脏手术近年已得到较为广泛开展，也有研究证实腹腔镜肝切除术治疗肝癌的安全性和有效性[5-7]。不同部位的肝脏肿瘤，行腹腔镜手术时一般采取不同的体位和Trocar布局，以利于手术顺利进行。多发性肝癌行腹腔镜手术时，体位和Trocar布局需兼顾不同位置的肿瘤，也就增加手术难度。因此，腹腔镜肝切除术治疗多发性肝细胞癌的安全性和疗效值得关注。本研究采用倾向性评分匹配法，比较腹腔镜和开腹肝切除手术治疗多发性肝细胞癌的安全性和疗效。

资料与方法

一、研究对象

收集2014年3月至2018年12月于复旦大学附属华山医院普外科同一医疗组接受肝切除手术的肝癌病人的临床、病理以及随访资料。纳入标准：病人年龄范围18～80岁；术前影像学检查考虑为多发性肝细胞癌，术前评估为可切除且未侵犯肝内大血管或无门静脉主干癌栓；术后病理结果证实为多发性肝细胞癌，未完全融合的卫星灶计为独立病灶；术前Child-Pugh分级为A级或B级；病人一般情况可，心肺功能良好，能耐受全身麻醉手术。排除标准：无法行根治性手术切除；肝脏合并其他腹部器官联合切除，胆囊除外；肝切除合并术中射频；有其他恶性肿瘤病史；术后病理结果为肝内胆管细胞癌、混合型肝癌或其他肝恶性肿瘤者。病人术前均完成肝脏增强MRI检查评估，对于切除范围较大或与血管关系密切的肿瘤术前常规行影像三维重建，指导手术策略。根据手术方式的不同，将入组病人分为腹腔镜组和开腹组，手术方式的选择由外科医生充分告知病人及家属不同治疗方案的利弊后，共同做出决定。所有病人术前均签署手术知情同意书。

二、手术方法

腹腔镜组麻醉成功后取平卧位，肿瘤位于右半肝者，病人右肋下垫枕抬高45°。如肿瘤位于同一半肝者，术中不再调整体位；如肿瘤位于不同半肝者，优先处理直径较大或操作难度较大的肿瘤，再调整手术床体位，或除去垫枕。取脐下10 mm切口置入Trocar，建立气腹，气腹压力控制在12 mmHg，中心静脉压控制在5 cmH2O以下。腹腔镜探查肝脏肿瘤数目、位置、大小，肝脏硬化程度，腹腔内其他脏器及周围淋巴结有无转移，有无腹水等情况，必要时使用腹腔镜下B超对肿瘤进行定位。根据肿瘤位置视情况选择其余Trocar置入点，围绕术区呈扇形分布。分离肝周韧带，充分暴露肝脏，再根据解剖性肝切除或非解剖性肝切除的不同，选用Pringle法或半肝血流阻断法进行血流阻断。在超声引导下电钩标记预切线，沿预切线使用超声刀离断肝脏组织，对于较细的血管或胆管(一般直径小于3 mm)使用超声刀直接凝闭，较粗的管道采用Hem-o-lok夹闭或直线切割闭合器离断。完整切除标本后，通过标本袋从下腹部切口或脐下切口延长取出。检查有无出血、胆漏，留置引流管后逐层关腹。

开腹组麻醉成功后取平卧位，肿瘤有位于右半肝者，病人右肋下垫枕抬高30°～45°，术中根据其他肿瘤位置调整手术床体位。取右侧肋缘下切口，逐层进腹后充分游离肝脏，定位肿瘤位置，在距离肿瘤边缘2 cm处电刀标记预切线，两侧缝线牵引，使用钳夹法或超声刀法离断肝组织，管道结扎后离断，必要时缝扎，完整切除、取出标本后逐层关腹。其余腹腔探查、血流阻断、引流管置入等均与腹腔镜组相同。

三、观察指标

本研究比较两组病人手术情况、安全性及远期疗效。收集入组病人的基本资料与临床资料，包括病人的年龄、性别、有无高血压、糖尿病等慢性疾病、有无乙型肝炎病史、乙型肝炎病毒载量、术前甲胎蛋白水平、有无肝硬化、肿瘤大小、肿瘤数量、肿瘤位置、肿瘤分期、有无血管侵犯及癌栓以及手术情况等。肿瘤总体积采用体积公式SUM(V=ABC/2)(A、B、C分别为肿瘤的长、宽、高)计算[8]。手术情况包括手术方法、切除范围、手术时间、术中出血量、有无输血等。以及收集术前和术后第1、3、5天的血指标，包括血常规(白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、中性粒细胞百分比和血小板计数等)，肝功能(丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、直接胆红素、白蛋白、前白蛋白等)，肾功能(血肌酐、尿素氮)，凝血功能(凝血酶原时间、国际标准化比值)等资料。术后并发症按照Clavien-Dindo分级系统进行分级。以上资料均来自病人医疗记录及医院信息系统。

所有入组病人自术后1个月起进行随访，随访流程为术后前2年每3个月随访一次，之后每半年一次，内容为体检、血常规、肝肾功能、肿瘤标志物和腹部B超，每半年行胸部平扫CT、肝脏增强MRI检查，必要时行PET/CT检查。根据检查结果选择后续随访或治疗方案，包括再次手术、介入、射频、靶向药物治疗等。从手术时间到病人死亡或最后一次随访时间计为总体生存期；从手术时间到病人发现肝内复发或肝外转移的持续时间计为无病生存期，并分别计算总体生存率及无病生存率。随访截止日期为2021年1月1日。

四、统计学方法

结 果

总共有205例病人纳入本研究，其中腹腔镜组39例，开腹组166例，在所收集的病人基线特征比较中，肿瘤数量和术前尿素氮差异具有统计学意义(P<0.05)。以腹腔镜组为基准将全部病人基线特征进行1∶1倾向性评分匹配，最终两组各有31例病人成功匹配，所有基线数据均达到较好平衡。匹配后，两组肿瘤数量中位数均为2个，术前尿素氮中位数腹腔镜组为5.7 mmol/L，开腹组为5.7 mmol/L，P值均大于0.05(表1)。

表1 匹配前后腹腔镜组与开腹组病人临床基线资料

匹配后两组术中情况比较中，两组切除范围无显著性差异，均达到R0切除，切缘阴性(P>0.05)。中位数手术时间：腹腔镜组为190 min，开腹组为210 min；术中出血量：腹腔镜组为200 mL，开腹组为400 mL；腹腔镜组术中输血2例(6.5%)，开腹组术中输血3例(9.7%)。腹腔镜组相比于开腹组在手术时间和术中出血量上有显著优势(P<0.05)，但在术中输血比例上两组差异无统计学意义(P>0.05)。腹腔镜组有1例因既往有胆囊切除手术史，术区严重粘连、解剖暴露困难，出血量多导致中转开腹。此外，两组的肿瘤病理特征差异无统计学意义(表2)。

表2 匹配后腹腔镜组与开腹组病人手术结果比较

两组总共出现17例次术后并发症，其中腹腔镜组有6例次，比例为19.4%，Clavien-Dindo Ⅲ级并发症比例为3.2%；开腹组有11例次，比例为35.5%，Clavien-Dindo Ⅲ级并发症比例为9.7%。两组间术后并发症发生率和并发症Clavien-Dindo分级差异均无统计学意义(P>0.05)，且均未发生Clavien-Dindo Ⅳ级及以上并发症。而在术后住院时间(中位数)上，腹腔镜组为6.0 d，开腹组为8.0 d；在术后引流时间(中位数)上，腹腔镜组为5.0 d，开腹组为7.0 d。腹腔镜组在术后恢复方面比开腹组有优势(表3)。两组均未发生围手术期死亡。

术后随访方面，匹配后全体病人中位随访时间为41.5个月，腹腔镜组1年、3年总体生存率分别为87.1%、61.3%，1年、3年无病生存率分别为71.0%、45.2%；开腹组1年、3年总体生存率分别为74.2%、54.8%，1年、3年无病生存率分别为64.5%、35.5%。腹腔镜组均好于开腹组，但两组间在总体生存率(P=0.643)和无病生存率(P=0.814)上差异均无统计学意义(图1、图2)。

图1 匹配后腹腔镜组与开腹组总体生存曲线

图2 匹配后腹腔镜组与开腹组无病生存曲线

讨 论

由于器官短缺以及相对庞大的治疗费用，肝移植数量被严重限制。所以对肝功能情况较好的病人，肝癌手术切除仍是一线治疗选择。当前针对肝癌行腹腔镜手术与开腹手术的前瞻性随机对照研究仍然较少。在本研究中，我们采用倾向性评分匹配减少回顾性分析的偏倚，腹腔镜组与开腹组病人基线资料、肿瘤学特征、手术切除范围等差异均无统计学意义。

本研究表明，腹腔镜组在手术时间上优于开腹组，这与部分报道相一致[9]。腹腔镜放大手术视野，使得操作更加精细。但也有一些报道[10-12]腹腔镜手术时间长于开腹手术，归结原因可能在于腹腔镜操作空间狭小，对掌握肝脏解剖结构有更高的要求。另外手术时间也与手术者的操作技术以及助手的配合程度有关，手术团队度过腹腔镜“学习曲线”，掌握充分暴露、离断和止血的技术要点，会提升手术操作效率。

术中出血量的控制是肝脏手术的重点和难点，同时也是腹腔镜手术中转开腹常见的原因之一。本研究中腹腔镜组术中出血量少于开腹组，有显著的优势(P<0.05)，与部分报道[13-14]结果相一致。其原因可能在于一方面经过多年的发展，腹腔镜手术者的操作技术达到较为稳定、熟练的水准，对术中体位的摆放、气腹压力与中心静脉压保持平衡的控制、出血的处理更有经验，使得腹腔镜下肝切除手术变得常规，发展成为定式；另一方面手术器械的长足进步也为手术者提供很大帮助，超声刀、直线切割器、CUSA、LigaSure等器械在减少术中出血量，缩短手术时间上起到重要作用。本研究中纳入匹配分析队列中有1例因腹腔既往有手术史，严重粘连、解剖暴露困难，出血量多导致中转开腹，提示我们对于腹腔粘连紧密、解剖不清的病人，如果强行腹腔镜下游离，可能导致腹腔镜下无法控制的出血，正确选择中转时机至关重要。

手术中遗漏病灶一直都是重要的问题，特别是对于多发性的肿瘤，尤其是直径小于1 cm的病灶，可能会在肝切除中被忽视，从而导致肿瘤的早期复发。在我们的研究中，两组都没有发生肿瘤遗漏的情况，总结经验主要遵从精准治疗的理念。一是术前评估要精准，病人术前常规行肝脏增强MRI检查，明确肿瘤数量及位置，对于切除范围较大或与血管关系密切的肿瘤术前行基于肝脏增强CT或增强MRI的三维重建，指导手术决策[15]。二是术中操作要精准，尤其是位于肝脏深在的病灶，常规使用腹腔镜下B超定位，确认肿瘤的位置及与重要管道的关系，此外吲哚菁绿(ICG)荧光实时成像技术逐渐用来辅助我们判断肿瘤的位置和数量，保证切缘[16-17]。

在术后恢复方面，有研究指出腹腔镜由于切口较小，病人术后疼痛减轻，从而避免下床时间的延迟，也减少长期卧床相关并发症[18]。此外，腹腔镜手术避免腹腔内脏在空气中暴露从而丢失过多的水分，同时减少对胃肠道翻动，改善术后胃肠功能恢复[19]。本研究中，腹腔镜组在术后引流时间、术后住院时间上较开腹组有明显的优势。而且在术后短期并发症上，腹腔镜组也较开腹组比例低，不过两者差异无统计学意义。分析两组术后并发症，伤口感染是开腹手术最常见的术后并发症，同时也是影响其住院时间的重要因素之一，此外肝脏术后营养状况较差、蛋白水平较低、腹水外渗也是导致伤口愈合延迟的促进因素。匹配后两组分别各有1例术后腹腔出血，考虑为肝断面渗血，均在止血、输血等保守治疗后稳定。开腹组有1例术后胆漏，通畅引流后，胆漏量逐日减少，最终未行手术干预，但延长病人术后引流时间。本研究中未发生Clavien-Dindo Ⅳ级及以上的严重并发症，也没有发生围手术期死亡，表明腹腔镜手术具有一定的安全性。

在预后方面，大多数针对腹腔镜与开腹肝切手术对比的研究未包含长期的随访数据，本研究中匹配后两组肿瘤学特征包括肿瘤的大小、数目、组织学分级、微血管侵犯(MVI)分级以及包膜完整情况差异均无统计学意义，经过长期随访发现腹腔镜组与开腹组肝癌病人的长期预后结果相当，匹配后全体中位随访时间为41.5个月，两组在1年、3年的总体生存率和无病生存率方面差异无统计学意义，这与目前部分研究结果相一致[20]。

当然，本研究也存在着一些局限性与不足。首先，本研究是单中心的回顾性分析，缺少其他中心的数据进行多重验证；其次，纳入本研究的样本量有限，且未包含有肝内大血管侵犯及门静脉癌栓的病人，符合该条件病人数量较少，如能增加更多样本量可以进一步明确更高难度下，两种手术方式有无优劣之分；再次，仍有部分专家认为腹腔镜手术存在“烟囱效应”，可能导致潜在肿瘤腹腔种植或Trocar孔种植，本研究随访期间尚未发现，需要长期的观察。

综上所述，对多发性肝细胞癌病人行腹腔镜肝切除术是安全可行的，且与开腹手术相比，具有出血量少、住院时间短、术后恢复快等优势，两者在术后并发症、长期预后上无显著性差异。倾向性评分匹配有助于减少未知混杂因素的干扰，但仍需要进行更大样本量的前瞻性对照研究，充分验证本研究的结论。