青少年首发抑郁症患者血清超敏C反应蛋白水平与病情相关性研究

周勤，赵后锋，耿德勤，乔娟，王威，刘岩

青少年抑郁症的发病率高达4%～8%，且呈上升趋势[1-2]，严重影响其身心健康[3]。与成年人抑郁症相比，目前尚没有青少年抑郁症的独立的诊断标准，且缺乏相应的生物学标记物。众多以成年人为对象的研究[4]表明抑郁症与免疫炎症途径密切相关，血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)在炎症反应下会急剧升高，在遭受不良情绪时亦会显著增高，并在一定程度上反映机体对损伤刺激时的应答程度。目前国内外关于抑郁症血清hs-CRP水平的研究大多基于≥18岁成年人，尤其国内缺少对青少年抑郁症与血清hs-CRP水平的相关性探讨，青少年抑郁症的躯体及认知症状与成年人有所差异，常伴躯体不适及破坏性情绪失调症状，所以，探索两者可能的联系会对青少年抑郁症的预防及诊治疗有一定的价值。本研究就青少年抑郁症的血清hs-CRP进行研究，以期为青少年抑郁症生物学标记物研究提供相关依据。

1 对象和方法

1.1 对象

抑郁组纳入2017年3月至12月徐州医科大学附属徐州东方医院治疗的患者。纳入标准：①符合《国际疾病分类》第10次修订本 (ICD-10)中抑郁症诊断标准；②首次发病；③年龄12～18周岁；④智商>80分、汉密尔顿抑郁量表24项(HAMD-24)总分≥20分；⑤患者及其家属对本次研究的内容充分了解后签署知情同意书。排除标准：①对抗抑郁药盐酸舍曲林过敏的患者；②既往患抑郁症及其他精神疾病史者，入院前使用过相关精神科药物者；③有严重的自杀倾向者；④存在意识不清，无法配合或语言存在障碍者；⑤存在严重的循环、消化、内分泌、血液等系统疾病及感染性疾病者。中止标准：①发生了严重不良反应者；②因依从性差而不能按方案完成试验者；③在治疗期间转相为躁狂症者。共60例，男28例，女32例；年龄为12～18周岁，平均(15.35±1.88)岁；其受教育年限6～12年，平均年限(9.22±1.87)年；病程1～17个月，平均(7.3±4.71)个月。对照组来自于同期在徐州医科大学附属徐州东方医院进行门诊体检的中小学生。纳入标准：①年龄12～18周岁；②智商>80分；③受试者及其家属已签署知情同意书。 排除标准：①有抑郁症和其他精神疾病家族史者；②既往有抑郁症和其他精神疾病史者；③患有明确的躯体疾病、感染性疾病、神经系统疾病及有药物或其他精神活性物质依赖史者。60名健康对照组中男31名，女29名；年龄12～18岁，平均(15.15±1.99)岁；受教育年限6～12年，平均(9.03±2.03)年。抑郁组和健康对照组在性别(χ2=0.300，P=0.715)、年龄(t=0.565，P=0.573)、受教育年限(t=0.514，P=0.608)比较差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 应用盐酸舍曲林作为抑郁组的药物治疗，从50 mg/d开始，依据患者病情状况调整剂量，2周调至适宜剂量(100～200 mg/d)，疗程6周。不合用其他种类的精神药物或免疫调节剂，不行电休克治疗。

1.2.2 血清hs-CRP的检测 检测仪器采用的是飞测免疫荧光检测仪，试剂由广州万孚生物技术公司提供。两组均于入组时且抑郁组需要在治疗后的晨间07:00～08:00进行检测，抑郁组治疗后的检测时间节点为治疗1、2、4、6周。在空腹状态≥7 h下检测，抽取5 ml肘静脉血进行血清分离后将血样置于-70℃的冰箱中保存。测定均严格按照飞测免疫荧光检测仪要求的操作规程来进行，采用的方法为速率散射比浊法；血清hs-CRP的正常参考值为0～5 mg/L。

1.2.3 抑郁症状评估 采用HAMD-24来评估抑郁组患者的抑郁症状和健康对照组入组时的情绪状态。①通过对精神科2名主治医师进行双盲测评和统一培训之后进行标准化施测过程，其一致性检验组内相关系数(ICC)值为0.86。②HAMD-24中每个条目均有5级评分，分别为无、轻度、中度、重度和极重度。总分的具体分值代表的程度如下：总分<8分者为正常，8～19分为可能有抑郁症者，20～35分为肯定有抑郁症者，>35分为严重抑郁症者。③疗效评定：HAMD减分率<25%为无效、25%～49%为好转、50%～74%为显著进步、≥75%为痊愈，其中减分率≥50%均为显效。

1.2.4 统计学方法 使用SPSS 19.0软件进行统计处理及分析，使用独立样本t检验进行血清hs-CRP水平和HAMD-24评分的组间比较；使用Spearman相关分析分别对抑郁组基线血清hs-CRP水平与基线HAMD-24因子分的相关性、治疗前后不同时期的血清hs-CRP水平变化与HAMD-24变化的相关性以及抑郁组基线血清hs-CRP水平和HAMD-24减分率、病程、年龄、受教育程度的相关性进行分析。所有检验标准α为0.05。

2 结果

2.1 治疗效果

抑郁组60例患者均完成治疗及观察，盐酸舍曲林平均剂量为(155.41±37.98)mg/d，根据HAMD-24减分率，60例患者经治疗达痊愈者22例，显著进步28例，好转10例，无效0例，显效率83%。

2.2 两组血清hs-CRP水平比较

抑郁组在基线及治疗后不同时期的血清hs-CRP水平均显著高于健康对照组(P<0.01)，见表1。

2.3 抑郁组HAMD-24评分与血清hs-CRP水平的相关分析

基线时抑郁组血清hs-CRP水平与HAMD-24总分及焦虑/躯体化、认知障碍、迟缓、绝望因子分均呈正相关(P<0.05或P<0.01)，见表2。

表2 抑郁组的HAMD-24评分总分及因子分与在基线血清hs-CRP水平相关分析

2.4 抑郁组在治疗前后的血清hs-CRP水平变化与HAMD-24评分变化的相关分析

抑郁组在治疗1、2、4、6周血清hs-CRP水平与基线的差值变化和HAMD-24评分与基线的差值变化均呈正相关(P均<0.01)。见表3。

表3 抑郁组治疗后血清hs-CRP水平变化与HAMD-24评分变化的相关分析

2.5 抑郁组基线血清hs-CRP水平与HAMD-24减分率、病程、年龄及受教育程度相关分析 抑郁组基线血清hs-CRP水平与HAMD-24减分率呈正相关(r=0.64,P<0.01)，与病程、年龄及受教育程度无相关。见表4。

表4 基线血清hs-CRP与HAMD-24减分率、病程、年龄及受教育程度相关分析

3 讨论

本研究结果表明，青少年首发抑郁症患者血清hs-CRP基线及治疗1、2、4、6周的水平明显高于对照组，且基线水平与HAMD-24总分及焦虑/躯体化、认知障碍、迟缓、绝望因子分及HAMD-24减分率均呈正相关，治疗前后不同时期的血清hs-CRP水平变化与相应时期的HAMD-24变化均呈正相关。

胡维等[5]发现在成年人群的首发迟滞性抑郁症患者中，其血清hs-CRP水平明显升高，Qiao等[6]发现血清hs-CRP水平与难治性抑郁症成年患者的症状呈正相关，提示血清hs-CRP水平可以作为难治性抑郁症的危险因素。王丹等[7]发现，成人基线血清hs-CRP水平较高者的有效率显著高于低血清hs-CRP者。以上研究均只基于成年人群。Tabatabaeizadeh等[8]的研究提示了青少年女性抑郁症患者的血清hs-CRP与抑郁评分存在显著相关性，但性别较局限，未对男性青少年进行相关研究。

根据前人的研究提示，血清hs-CRP水平与成人抑郁症的发生发展是有关联的，但是缺乏在青少年不同性别抑郁症中的相关证据。本研究发现，与对照组相比，青少年首发抑郁症患者具有较高的血清hs-CRP水平，提示该指标可能参与其发病，血清hs-CRP水平的变化与HAMD-24水平的变化即抑郁症的严重程度呈正相关，提示了在不良情绪的影响下，血清hs-CRP会升高，且抑郁的程度越重，血清hs-CRP水平就越高。研究还发现，HAMD-24减分率与基线血清hs-CRP呈正相关，这与前人的成年人群研究有一定的相似性，但该结论并不是意味着基线血清hs-CRP较高的患者预后会更好，仅仅提示其治疗的有效性较高，尚不足以成为预测其预后的生物学指标。另外，本研究还发现，青少年首发抑郁症患者的血清hs-CRP水平和躯体化/焦虑因子分相关性最强，提示了青少年抑郁症的发生可能伴随着一定程度的炎症反应激活，这种反应激活多首先体现在躯体化不适和焦虑情绪上，支持其症状呈现和成人相比不典型且伴有更多的躯体不适及焦虑这一临床特点。以上发现提示了血清hs-CRP水平可能是青少年首发抑郁症的病情变化的潜在性的生物学标记物。

升高的血清hs-CRP水平能使与之密切相关的前炎性细胞因子们过度分泌，进而造成5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)系统功能障碍，诱发抑郁症状[9]；抗抑郁药能降低白细胞介素-6等前炎性细胞因子水平，进而减轻下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能紊乱、减缓5-HT的损耗、减轻对脑区产生的神经毒性作用，改善情绪[10]。既往的研究多基于成人常用的抗抑郁药物如帕罗西汀、西酞普兰等，尚缺少盐酸舍曲林与炎性因子的相关研究。本研究发现，青少年首发抑郁症的一线用药5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs )盐酸舍曲林可能通过降低或部分降低血清hs-CRP炎症因子水平来改善病情。

本研究的局限性：由于研究的时间短，纳入的样本量较小，青少年首发抑郁症患者的血清hs-CRP水平在治疗后仍然高于健康对照组，血清hs-CRP水平是否可以被认为是抑郁症复发的危险性因素？有关血清hs-CRP水平在青少年首发抑郁症的发生发展中的确切作用机制如何？仍有待深入研究。

综上所述，本研究表明，血清hs-CRP水平可以在某种程度上反映出青少年首发抑郁症患者的病情严重程度，盐酸舍曲林能有效改善病情，伴随着抑郁症状的改善，血清hs-CRP水平逐渐降低。基线血清hs-CRP水平越高的患者，治疗的有效性越明显，血清hs-CRP可能是青少年首发抑郁症患者病情严重程度的潜在生物学标记物、是躯体化/焦虑等因子分的反映指标，测量血清hs-CRP水平可以在一定程度上预估病情、评价疗效。