艾司西酞普兰联合枕叶重复经颅磁刺激对首发抑郁障碍患者前注意功能的影响

王中恒，关慕桢，王化宁

认知功能障碍是抑郁障碍(MDD)患者常见症状，缓解期也持续存在，是MDD患者功能恢复的关键因素[2]。近年来已将“认知痊愈”作为治疗MDD的新目标[3]。神经电生理和神经影像学研究[4-5]发现，MDD患者认知功能障碍不仅与额叶有关，还与枕叶结构和功能异常密切相关；其中枕叶结构变化与枕弯曲有关，枕弯曲是神经发育或解剖结构异常[6]；Fullard等[7]提出枕弯曲可以做为MDD易感性和治疗有效性的结构性生物标记物。MDD患者枕中回功能和结构异常，导致其注意力下降[8]。草酸艾司西酞普兰为一线抗抑郁药在临床中广泛使用，一般2～4周起效，但对MDD患者认知功能改善作用有限[9]。重复经颅磁刺激(rTMS)是一种无创、安全的神经电生理技术；其作用于皮质区可能会对病理状态下的大脑起到修复作用，能改善MDD患者的认知功能[10]。经本院伦理委员会批准及中国临床试验注册中心注册，本研究将枕叶做为rTMS的靶点，探讨草酸艾司西酞普兰联合枕叶rTMS治疗对MDD患者的认知功能的影响。

1 对象和方法

1.1 对象

患者为2019年1月至9月在本院心身科住院治疗的首发未用药MDD汉族患者；纳入标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)重性抑郁障碍(MDD)诊断标准；②汉密尔顿抑郁量表17项(HAMD-17)≥18分；③入组者对本研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①严重躯体疾病；②既往有脑外伤史或脑外科手术史；③酒精或物质滥用史；④曾患有其他精神或神经系统疾病史。共有38例患者入组，随机分为两组；rTMS真刺激组：20例，男8例，女12例；年龄20～38岁，平均(29.9±8.0)岁；平均受教育(11.4±2.6)年；病程3～10个月，平均(5.95±2.16)个月。rTMS伪刺激组：18例，男9例，女9例；年龄21～35岁，平均(27.1±5.0)岁；平均受教育(10.0±4.1)年；病程1～9个月，平均(4.61±1.91)个月。两组年龄、受教育程度和病程比较差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗方法 给予两组患者口服草酸艾司西酞普兰片治疗(商品名：来士普)10 mg/d；最大剂量可以增加至20 mg/d；疗程20 d。

1.2.2 rTMS治疗方法 TMS仪为依瑞德磁场刺激仪(MagPro R30，Dantec Medtronic，丹麦，CCY-IA)，刺激线圈为100 mm的8字形线圈。静息运动阈值(RMT)为对患者进行连续10个刺激引出至少5个>50 μV运动诱发电位振幅的最小刺激强度[11]。强度80% MT值，丛内频率50 Hz，丛内计数3，丛间频率5 Hz，丛间计数10，刺激时间2 s，间歇时间8 s，每次40个治疗序列，共计1 200次刺激。根据国际1020系统，rTMS治疗靶点位于枕部Oz点[12]，并与头皮相切。伪刺激组治疗部位、强度、频率和次数同真刺激组，但rTMS线圈与枕部垂直，头部皮肤有同样的“敲击样”感觉，但磁场不进入颅骨，无刺激效果。rTMS治疗2次/d，每次6 min 32 s，连续20 d。

1.2.3 抑郁症状评估 分别于治疗前及治疗20 d给予HAMD-17评估临床症状的严重程度；得分越高表示患者的抑郁症状越严重。

1.2.4 脑电诱发电位失匹配负波(MMN)检测 采用日本光电公司生产的MEB-2306脑电诱发电位仪；参考电极置于鼻尖，接地电极在前额处(FPz)，同时选取水平眼电(HEOG)和垂直眼电(VEOG)4个电极点记录眼动，电极阻抗<5 kΩ，采样率500 Hz，带通0.05～100 Hz；根据国际1020系统，记录Fz和Cz电极点的EEG。从刺激前100 ms到刺激后400 ms。基线校正选取刺激前100 ms，带通为0.1～20 Hz。眨眼、头动、电极抖动等伪迹先通过独立成分分析(ICA)剔除，然后再将波幅>±75 μV的分段删去。波幅>±100 μV者视为伪迹在叠加中被自动剔除。MMN通过偏差刺激减去标准刺激的ERP得到。采用经典的听觉Odd ball试验范式，标准刺激纯音设置为500 Hz与80 dB，偏差刺激设置为2 000 Hz与85 dB，每个序列中标准刺激的时长均为50 ms；偏差刺激的时长均为50 ms，标准刺激与偏差刺激比为8∶2。耳机为Hifiman RE-600，刺激间隔(ISI)为500 ms。前30个刺激为标准刺激，之后每个偏差刺激前至少有2个标准刺激。正式实验的前10个刺激不做处理。

1.2.5 统计学方法 选取Fz和Cz 电极点的平均波幅进行重复测量方差分析，时间窗口为100～250 ms。其中刺激类型、时间和电极位置为组内变量，两不同组别为组间变量。统计软件采用SPSS 25.0。对于不符合正态分布Mauchly“球对称”假设的数据通过Greenhouse-Geisser法进行自由度矫正；事后成对比较采用最小显著性差异法(LSD)，显著性水平为0.05。

2 结果

2.1 两组药物治疗剂量比较

rTMS真、伪刺激组草酸艾司西酞普兰片剂量分别为(17.00±3.77)mg/d及(15.56±3.79)mg/d，两组间比较差异无统计学意义。

2.2 治疗前后两组HAMD总分比较

治疗前rTMS真、伪刺激组HAMD总分分别为(21.76±4.17)及(19.03±3.45)；治疗后分别为(13.50±3.86)(14.93±3.01)；治疗前后两组间HAMD总分比较差异无统计学意义；治疗后两组HAMD总分明显低于治疗前(P均<0.001)。

2.3 两组 ERP结果比较

治疗后rTMS真刺激组MMN潜伏期明显低于治疗前及伪刺激组(P均<0.001)。重复测量方差分析显示，MMN潜伏期治疗前后时间主效应显著[F(1,36)=35.024，P<0.001];时间×组别有交互作用显著[F(1,36)=27.481，P<0.001]。见表1。

3 讨论

枕叶受损对抑郁障碍患者的认知功能有重要影响[7]。注意功能贯穿于整个认知过程，包括早期前注意加工及后期警觉性注意及主动注意3个方面[13]。前注意加工是发生在注意之前不依赖于意识的一种认知过程，它反映了大脑对刺激的无意识的、自动的加工[14]。

MMN是研究前注意加工有效的指标[15]，它是一种由新异刺激引起ERP，由偏差刺激诱发的脑电波幅减去标准刺激诱发的脑电波幅，差异波即为MMN，不需要投入或投入较少资源就对信息作出自动化加工[16]。MMN通常出现在刺激后100～250 ms时间窗内，根据头皮电极分布，额部电极记录到的MMN幅度最大[17]。黎柱培等[18]发现MDD患者的MMN潜伏期延长，与健康对照相比，波幅显著降低；表明MDD患者对新异刺激的辨认速度减慢。MMN波幅降低已成为MDD等精神类疾病的重要临床指征[19]。

有研究[20]表明MDD患者早期症状改善将预示着将来能否获得临床痊愈；本研究结果显示，经过20 d的治疗，两组HAMD总分均显著下降，且两组间比较差异无统计学意义；这与以往研究结果相似，表明草酸艾司西酞普兰片治疗MDD有效；且草酸艾司西酞普兰片联合枕叶rTMS治疗对早期改善MDD症状无明显作用。

对治疗前后MMN分析发现，治疗后真刺激组MMN潜伏期较治疗前及伪刺激组明显缩短；表明枕叶rTMS能够更快的自动化加工新异刺激，改善MDD患者的前注意功能[21]。Zhang等[12]选取左枕叶的视觉皮质(V1)区为靶点的5 d rTMS治疗，显著改善抑郁障碍患者的临床症状，并且2周内还保持较好的疗效；功能MRI结果显示，患者皮质血流灌注增加；任务态功能fMRI表明，枕叶与亚属前扣带回功能连接增强。可见，枕叶rTMS可以改善抑郁障碍患者认知功能[22]。

以病例对照的方法应用草酸艾司西酞普兰片联合枕叶rTMS治疗首次发病且未服药的MDD患者的研究显示，枕叶rTMS治疗没有提高MDD患者早期抑郁症状的改善；但对患者的前注意功能有明显的改善作用，从而改善患者的认知功能。