利培酮与奥氮平对不同ApoE基因亚型精神分裂症患者血脂水平的影响

萧鲲，张翠玲，黄丽红，卢志伟，范敏珍

心脑血管疾病是精神疾病患者的首要死亡因素[1-2]，而高脂血症是心脑血管疾病的独立危险因素[3]。因此精神疾病共患高脂血症是常见的临床问题，备受重视。指南[4]指出精神分裂症患者的代谢综合征发病率较普通人群高，而高脂血症为代谢综合征的主要表现之一。相关研究建议应对第二代非典型抗精神病药(Second-Generation Atypical Drugs，SGAs)治疗的患者进行基线血脂谱检查和定期评估[5]，而SGAs与载脂蛋白(ApoE)基因亚型可从不同途径影响脂代谢，那么，它们在精神分裂症共患高脂血症的发生发展中相互作用如何？对精神分裂症患者共患高脂血症的防治策略有何启示？目前国内外未有类似研究。奥氮平与利培酮均为临床上常用的SGAs，多项研究[6-7]证实，奥氮平对脂代影响较大，而利培酮对脂代谢影响较小。本研究对奥氮平或利培酮单药治疗的精神分裂症患者进行血脂谱及ApoE基因多态性检测，探索ApoE基因多态性对SGAs治疗的患者血脂水平的影响。

1 对象和方法

1.1 对象

为2019年1月至2020年5月在广州脑科医院就诊或住院治疗的患者，诊断符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)精神分裂症的诊断标准。纳入标准：①汉族；②接受奥氮平或利培酮单药治疗；③药物治疗持续时间>3个月；④家属知情同意。排除标准：①接受他汀类、贝特类烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂等调脂药物治疗；②不规律接受抗精神病药；③联用其他抗精神病药；④联用其他可影响血脂代谢药物；⑤共患甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能亢进等其他可导致血脂代谢紊乱的疾病；⑥血清药物浓度超过正常参考值范围上限；⑦家族性高胆固醇血症；⑧饮食异常。

1.2 方法

1.2.1 血液采集及检测方法 收集入选患者的血液学检测结果，包括血药浓度、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein,LDL)等血脂项目检验及ApoE基因多态性检测，要求患者采血前一晚8点后禁食水，于次日清晨空腹采集静脉血5 ml。①血药浓度采用高效液相色谱串联质谱技术测量，其测量分析仪型号为Agilent 6410 Triple QuadLC/MS；②TC采用酶法，TG采用GPO-POD法，HDL及LDL的测定均采用直接法，由AU-5800全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)进行检测。ApoE为免疫透射比浊法，均为湖南永和阳光生物科技公司试剂。③ApoE基因检测：采取柱提法，提取DNA，采用ApoE基因检测试剂盒(珠海赛乐奇生物技术有限公司) 测定受检者基因型。

1.2.2 分组方法 根据研究目的及相关文献[8]，基于“药物-性别-ApoE亚型”，即“药物(利培酮/奥氮平)-性别(男/女)-ApoE亚型(E2/E3/E4)”相互组合，分为12个小组。本研究已通过广州医科大学附属脑科医院伦理委员会审批。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件，分别针对奥氮平组与利培酮组，进行不同性别及不同ApoE亚型的亚组组间对比分析。计量数据资料经Kolmogorov-Smirnov法作正态性检验后，如符合正态分布,两组间比较采用T检验；如不符合正态分布，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。率的比较采用四格表进行卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

共纳入符合入排标准的研究资料375例，其中单用奥氮平248例，平均血药浓度(20.70±2.42)ng/ml，患者单用利培酮127例，平均血药浓度(8.71±8.80)μg/L；男231例，女144例；平均年龄(52.74±20.53)岁；ApoE2基因型43例，ApoE3基因型252例，ApoE4基因型80例；平均血浆TC(4.88±1.36) mmol/L，TG (1.63±1.20)mmol/L，HDL(1.33±0.34)mmol/L，LDL(2.89±1.01)mmol/L。

2.2 奥氮平组与利培酮组临床资料比较

奥氮平组共纳入248例，其中男155例，女93例，平均年龄(50±22.18)岁，为ApoE2基因型29例，ApoE3基因型178例，ApoE4基因型41例；平均血浆TC(5.07±1.46)mmol/L,TG(1.80±1.37)mmol/L,HDL(1.31±0.32)mmol/L，LDL(3.04±1.06)mmol/L。利培酮组共纳入127例，其中男76例，女51例，平均年龄(57.48±15.91)岁；ApoE2基因型14例，ApoE3基因型74例，ApoE4基因型39例；平均血浆TC(4.51±1.06)mmol/L,TG(1.31±0.63)mmol/L,HDL(1.38±0.38)mmol/L，LDL(2.59±0.83)mmol/L。两组在性别、HDL水平上未见明显差异，与奥氮平组相比，利培酮组年龄较大，ApoE4亚型比例较大、LDL、TC及TG水平较低，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3 奥氮平组不同基因型血脂水平比较

无论男性组或女性组，服用奥氮平的ApoE2基因型者血浆HDL水平均明显高于ApoE3及ApoE4基因型者，各基因型TC、TG、LDL水平差异未见统计学意义。见表1，见表2。

2.4 利培酮组不同基因型血脂水平比较

利培酮男性组中，与ApoE3及ApoE4基因型者相比，ApoE2基因型者血浆TC及LDL水平更低、HDL水平更高；各ApoE基因型间TG水平差异无统计学意义；利培酮女性组中，与ApoE3及ApoE4基因型者相比，ApoE2基因型者血浆TC、LDL水平更低；各基因型血浆TG及HDL水平差异未见统计学意义。见表3，见表4。

3 讨论

精神分裂症共患高脂血症是常见、重要的临床问题，新近研究建议，精神分裂症患者作为高脂血症的高危人群，临床医生应将“维持合理血脂水平”作为治疗目标之一，旨在通过调节血脂水平，减少精神分裂症患者心脑血管疾病的发生率，最终改善患者疾病预后。

精神分裂症共患高脂血症的发生发展主要与医疗卫生服务因素和生物遗传因素有关。其中，医疗卫生服务因素以临床上常用的SAGs最为突出。一项荟萃分析[9]发现，奥氮平、氯氮平、利培酮及喹硫平等SGAs可不同程度对血脂造成影响，表现为三酰甘油、总胆固醇、血浆高密度脂蛋白水平的升高及血浆高密度脂蛋白水平的降低；生物遗传因素以ApoE基因多态性最为显著。ApoE是血浆中主要的载脂蛋白之一，其基因结构具有多态性，以ε2、ε3和ε4三种等位基因形式存在，可构成ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4等6种基因型和ApoE2、ApoE3、ApoE4等3种亚型[8]，ApoE4与血浆总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇升高及高密度脂蛋白下降有关，E2却与其相反，不同的ApoE基因型对脂代谢的影响由弱至强依次为ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4，ApoE2亚型降低脂蛋白血症的效应为ApoE4亚型致高脂蛋白血症效应的2～3倍[10-11]，且其效应不受环境、性别、年龄等遗传因素干扰而存在。

虽然SGAs和ApoE基因多态性均可能导致精神分裂症患者共患高脂血症，但两者的相互关系目前尚未明确，基于精准医学的理念，有必要探讨不同基因型和不同抗精神病药情况下精神分裂症患者血脂谱的差异，总结规律，从而为临床工作中对患者进行抗精神病药物调整、调脂药物治疗方案制定、血脂检测频次、膳食指导等高脂血症防治策略的制定提供线索和依据。在临床资料对比分析方面，奥氮平组与利培酮组在年龄、ApoE亚型分布及血浆TC、TG、LDL水平方面存在差异，因研究报道非典型抗精神病药所致血脂升高与年龄无关[12-13]，而与性别有关[6,14-15]，故进行基于药物、ApoE亚型及性别的亚组分析，结果发现，奥氮平单药治疗者主要显现ApoE4亚型降低HDL的效应，而利培酮单药治疗者主要显现ApoE2亚型降低TC、LDL和升高HDL的效应，男性更加明显。结合药物和ApoE基因多态性对脂代谢的作用，可能原因包括：①奥氮平对血脂影响较大，仅对HDL影响较小[9]，故奥氮平组中ApoE基因多态性的效应被药物作用所掩盖，只体现出其对HDL的影响，而利培酮对血脂影响较小，故利培酮组中TC、LDL、HDL均显现出ApoE基因多态性的作用；②利培酮组中，男性较女性更显现出ApoE基因多态性的效应，可能与利培酮对女性催乳素升高作用较男性更为显著[16]，而催乳素可抑制脂质的储存和促进脂肪因子的释放有关；③ApoE2亚型降低脂蛋白血症的效应为E4亚型致高脂蛋白血症效应的2～3倍，但奥氮平主要显现ApoE4亚型效应，结合本研究中奥氮平组年龄及ApoE4亚型比例较小，推测可能存在“生存偏倚”，即奥氮平组血脂异常更明显，心血管事件发生率更高，预期寿命更短，故入组研究对象可能存在其他因素引起的TC、TG及LDL下降，从而总体上使ApoE2亚型的效应隐没，而使ApoE4亚型的效应显现。

综上所述，SAGs与ApoE亚型在精神疾病共患高脂血症过程中的相互作用取决于抗精神病药的种类，若所用SAGs对脂代谢影响较大，以药物作用为主，ApoE亚型效应为次，所用SAGs对脂代谢影响较小，则相反。提示在临床上：①对于接受对脂代谢影响较小的SAGs治疗的精神疾病患者，可能更需要进行ApoE亚型检测以指导调脂治疗；②对于接受对脂代谢影响较大的SAGs治疗的精神疾病患者，ApoE亚型至少不会是其共患高脂血症的保护因素，可能更需要定期监测血脂水平。

当然，本研究存在一定的不足，如未纳入全因死亡率的影响而可能造成生存偏倚、仅对相关指南中的基础血脂指标(TC、TG、HDL、LDL)进行监测、因部分研究对象药物治疗时间较长而无法回溯用药前血脂水平、部分ApoE亚型例数较少、研究对象饮食状况难以量化等，这需要在未来的研究进一步完善和深化。