自适应认知训练对轻度阿尔茨海默病患者的干预作用

张峻弓，于泽，李依耘，冯威，靳令经

阿尔茨海默病(AD)是一种以认知功能和自理能力渐进性下降为突出表现的老年慢性疾病[1];为老年痴呆的一个亚型，目前确切发病机制尚不清楚[2]。随着中国人口老龄化的不断加剧，AD患者数量呈现快速增长趋势，预计到2050年AD患者全球将达到1.52亿[3];到2030年全球痴呆相关成本将达2万亿美元，届时将给社会带来更大的经济和人力负担。2019年《柳叶刀-精神病学》发布《中国精神障碍患病率的流行病学现况研究》显示，≥65岁人群老年期痴呆终生患病率为5.56%[4]。目前尚无有效治愈AD的方法[5]。认知训练是近年来国内外研究较多的延缓老年人认知功能下降及防治老年痴呆的重要方法之一[6-7]。课题组前期研究[8-10]发现，认知训练对正常老龄及轻度认知功能损害干预有效，特别是工作记忆、推理能力等执行控制相关领域。既往认知训练多采用传统的面对面训练，该训练方式需要专人集中授课，在场地、人数、时间、课程安排灵活度上可能存在一定局限性。近来日见增多电子化认知训练(CCT)[11]较传统认知训练具有更吸引人的界面，并可智能地根据每个被试者的表现调整训练难度；移动电子设备使CCT更加快捷高效、节省人力资源和开销[12]。课题组近期研发了基于平板电脑的自适应认知控制(ACE)软件，既可用于认知评估，也可进行人机对话的认知训练，操作简便、智能，具有良好的卫生经济学前景及推广空间。经医院医学伦理委员会审查批准，本研究评估自适应认知训练对轻度AD患者的干预效果，以期为大脑可塑性、脑保护提供理论和实践基础。

1 对象和方法

1.1 对象

来自2019年4月至2020年1月上海市某社区未接受痴呆相关药物治疗的轻度AD患者60例，入组标准：①符合2011年美国国家衰老研究所 (National Institute of Aging，NIA)和阿尔茨海默病学会(AA)关于AD的诊断标准；②0.5<临床痴呆评分(CDR)≤1.0；③年龄50～80岁；④有照料者陪护；⑤有听说读写能力，能够接受全程参与电子化设备训练。排除标准：①精神障碍(抑郁障碍、精神分裂症、双相障碍等)；②其他严重的内科疾病(心、肺、肝、肾疾患或肿瘤)可能影响预期寿命；③沟通交流障碍。入组者随机分为干预组和对照组；所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 干预方案 对照组不接受任何相关干预。干预组接受自适应认知控制训练12周。应用ACE软件，以iPAD为训练媒介，内容为侧抑制(Flanker)、方框测验(Boxed)、点击描线(Tap & Trace)、持续注意(Sustained Attention)、心理旋转(Mental Rotation)、空间线索(Spatial Cueing)6项；每项干预2周，每周2次，每次30 min。由2名研究者在旁全程监督，患者在指导语视频下自行训练，必要时研究者给与指导帮助。

1.2.2 干预方式 ①侧抑制：该项目训练被试在多个对象当中辨认目标的能力，主要训练注意力，如在多图标中识别目标字母或图形。②点击描线：该项目训练被试同时完成两个不同任务的能力，即目标管理能力。训练分为3部分：辨别目标颜色的图形；跟随目标颜色的轨迹画线(描线)；同时点击目标图形和目标轨迹画线(点击&描线)。③方框测验：该项目训练被试在干扰环境中寻找目标的能力，主要训练注意力，如寻找不同方向开口的方框。④持续注意：该项目训练被试对目标保持注意的能力，即持续注意力，如快速点击目标区域图形，忽略非目标区域图形。⑤心理旋转：该项目训练被试对目标保持短时记忆的能力及空间翻转想象力，即训练工作记忆，如将图形旋转90度后的形状识别。⑥空间线索：该项目训练被试对目标保持注意的能力，即持续注意力，如惯用手对指定区域出现目标图形的快速点击及非惯用手的指定区域保持。

1.2.3 认知功能评估 分别于干预前后进行认知功能评估。①蒙特利尔认知评估量表(MoCA)：由研究人员对患者进行评估；该量表评估视空间、命名、记忆、注意力、定向、延迟记忆、语言、抽象思维共8个认知领域，总分范围在0～30分，得分越高表明认知功能越好。对于受教育年限≤12年的患者，总分增加1分以校正受教育偏倚。②认知评估量表5项(ACE-5)[12]：为iPAD自行操作测评，包括基础反应时间、字色干扰、任务转换、辨识力、空间记忆广度，其内容与训练内容不重复。

1.2.4 情绪症状评估 分别于干预前后进行焦虑抑郁情绪评估。①广泛性焦虑量表-7项(GAD-7)：为焦虑自评量表，共包括7个项目，每项评分为0～3分，总分范围在0～21分，得分越高表明患者焦虑症状越重。0～4分为无焦虑症状，5～9分为轻度焦虑，10～14分为中度焦虑，15～21分为重度焦虑。②患者健康问卷-9项(PHQ-9):为抑郁自评量表，共包括9个项目，每项评分为0～3分，总分范围在0～27分，得分越高表明患者抑郁症状越重。 0～4分为无抑郁症状，5～9分为轻度抑郁，10～14分为中度抑郁，15～19分为中重度抑郁，20～27分为重度抑郁。

2 结果

2.1 两组一般情况比较

干预组：男13例，女17例；年龄(66.57±3.55)岁；文化程度：小学4例，初中12例，高中8例，大学6例。对照组：男14例，女16例；年龄(66.67±4.16)岁；文化程度：小学6例，初中10例，高中7例，大学7例。两组间性别、年龄和教育程度比较差异无统计学意义。

2.2 两组干预前后认知功能评估结果比较

MoCA：各组干预前后自身对照及两组间评分比较差异无统计学意义。ACE-5：干预组基础反应时间、字色干扰、任务转换平均反应时间明显少于干预前，空间记忆广度正确应答明显多于干预前(P<0.05或P<0.01)；辨识力评分与干预前比较差异无统计学意义。对照组基础反应时间、字色干扰、空间记忆广度评分较基线明显下降(P均<0.05)，任务转换、辨识力评分较基线比较差异无统计学意义。干预后干预组ACE-5中各项分测验成绩明显优于对照组(P均<0.01)。见表1。

2.3 两组干预前后情绪评估结果比较

两组内、两组间干预前后GAD-7及PHQ-9评分比较差异无统计学意义。见表1。

3 讨论

AD患者在记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等多项认知领域受损，对轻度AD患者及早实行有效的干预可延缓病情进展。最新国际AD循证预防指南[13]指出，认知训练能减低痴呆发生风险；但目前对痴呆干预的疗效及训练方式尚无统一结论。本课题组自2005年起即开展了适合我国国情的社区老人认知训练系列研究，通过对健康老人采取多领域训练，给予为期3个月共24次的认知训练，内容包括记忆力、推理、策略训练、加工速度等，每次训练一个认知领域。历时10年的该系列研究[14-15]结果表明，多领域认知训练对健康老龄的推理能力、执行功能、记忆力等方面有正性作用；多领域和单领域认知训练对比发现，多领域训练更能提高记忆力，而单领域训练主要加强视空间和注意力。对轻度认知功能损害(MCI)患者多领域认知训练效果及机制研究[16]发现，多领域认知训练在MCI老人静息态颞中回、枕上回等认知控制相关脑区局部一致性(ReHo)显著优于单领域认知训练，并与注意力、记忆力、推理、视觉空间等认知功能变化显著相关；有效性可持续1年。基于计算机及人工智能技术的飞速发展，基础研究[17]证实，CCT作为认知训练的手段能增加灰质密度、激活与任务相关的脑区同时增加功能连接，从大脑结构及功能层面发生作用。因此课题组针对前期研究中敏感的认知控制领域(即工作记忆、目标管理、注意力)作为干预目标靶点，以自适应认知干预模式，通过平板点击的人机对话方式，进行患者自我训练，尝试对轻度AD进行认知训练，以期从社区出发，积极推广此类快捷、高效的干预手段，达到改善患者症状、节省人力成本等多方面目标。 本研究采用的ACE软件，训练内容分别是侧抑制、方框测验、点击描线、持续注意、心理旋转、空间线索6项；作用于认知控制3个领域，不仅可以适应不同年龄、教育程度的患者，同时趣味性强，接受度好，且其自适应算法的认知训练模式将按照患者的反应情况自动调整难度和刺激等待时间，特别是认知能力衰退明显的AD患者，保证其训练的有效完成。本研究发现，MoCA评分各组干预前后自身对照及两组间评分比较差异无统计学意义，可能与MoCA内容涉及注意力、执行功能、记忆、语言等多个认知领域，ACE训练的认知领域并未涉及全部领域，且由于训练时间仅3个月，尚未产生全面的改善及泛化效应。既往同类型研究[18-20]显示，在未干预的条件下，AD患者3个月内MoCA评分可下降3%～15%，6个月可下降27%。提示本研究结果可能与干预及观测周期较短有关。

干预前后两组ACE-5评分显示，干预后干预组在基础反应时间、字色干扰、任务转换、空间记忆广度较干预前自身有改善，且干预后干预组ACE-5中各项分测验成绩均明显优于对照组。说明ACE训练对AD患者的工作记忆、目标管理、注意力均有明显改善作用，认知控制领域可作为智能化训练的靶点领域。由于本研究中干预领域(ACE-6项)均有相应的测评项目(ACE-5项)，因此ACE较传统面对面干预-纸质评估模式，评估、训练领域更加精确，同时由于电子化设备属性，评估效果更具灵敏性。干预组在辨识力分测验中干预前后无统计学差异，可能由于辨识力项目的操作难度在各项分测验中处于较低水平，较易完成，故在认知功能短期无显著下降的情况下，结果并未表现出显著差异。同时，对照组在基础反应时间、字色干扰、空间记忆广度3项分测验中结果劣于基线，另外两个分测验中并未明显下降，说明该3个分测验可能对AD患者认知控制衰退评估更为敏感。

AD患者由于其社会能力下降，多存在焦虑、抑郁等不良情绪，影响患者生活质量。两组干预前后PHQ-9、GAD-7评分差异并无明显统计学意义，可能与以下因素有关：入组患者焦虑及抑郁水平均不高；干预随访周期内所有被试者未发生重大生活事件；在认知功能未明显衰退情况下，生活均可一定程度自理；由于尚未服药也暂无病耻感及显著焦虑抑郁。

本研究全体患者均完成了相关训练内容，且对该训练形式能够接受，为今后智能化认知训练对AD患者的干预疗效提供了一定理论依据，也为今后开展AD患者的大规模社区自我训练奠定了基础。本研究仍存在一定不足之处：样本量相对较小；干预周期因疫情影响仅持续了12周；部分受试者由于文化程度及使用习惯等问题，造成使用平板电脑等电子设备不熟练，可能影响研究结果的准确性；尚未进行脑影像、脑电、分子生物学相关机制研究，其影响机制有待进一步探索。今后需进一步扩大样本量，纳入中重度AD患者进行全认知领域个体化人机互动干预，增加干预时间至6个月以上，以及进一步随访观察其长期有效性。