来氟米特治疗系统性红斑狼疮的临床疗效及对炎症因子的影响分析

陈宇航 辛盼盼 黄懿敏

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)好发于育龄女性,是风湿免疫科的常见疾病,其确切的发病机制尚不清楚［1,2］。多数学者认为是在遗传、环境和激素水平等多种因素作用下SLE患者的机体内产生了多种自身抗体,进而导致多个系统及其脏器受累、损伤,疾病的发生、发展过程中有多种多样的细胞因子及其信号转导通路整体参与调控过程［3］。长期以来糖皮质激素是治疗SLE 的主要药物,而近年来生物制剂的疗效得到了广泛的肯定,但由于其价格昂贵而难以推广应用,因此糖皮质激素联合新型免疫调节剂的联合治疗方案成为了治疗SLE 新的研究热点。本文通过来氟米特联合糖皮质激素(醋酸泼尼松)治疗SLE患者,对比分析其临床效果及患者体内炎症因子水平的变化,探讨该治疗方案对SLE 的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择于2017 年8 月～2020 年8 月在本院(惠州市中心人民医院)门诊及住院治疗的SLE患者60 例。其中,男14 例,女46 例,年龄24～65 岁。随机将60 例患者分为对照组和研究组,每组30 例。对照组男8 例,女22 例；年龄23～65 岁,平均年龄(44.6±10.7)岁；病程6.5～66.4个月,平均病程(34.4±15.6)个月。研究组男6例,女24例；年龄22～65岁,平均年龄(42.1±11.2)岁；病程7.3～71.2 个月,平均病程(32.7±16.1)个月。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。项目获得本单位伦理委员会的许可,入组的所有患者对项目充分知情、理解并签署同意书。纳入标准：①符合美国风湿病学会1997 年修订的SLE 诊断标准；②SLE 疾病活动指数(stemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)≥10 分；③年龄≥20 岁且≤65 岁；④入组前1 个月内未使用免疫抑制剂或者糖皮质激素等药物。排除标准：①年龄<20 岁以下或>65 岁的患者；②合并各种肿瘤的患者；③合并其他免疫性疾病的患者；④合并炎症、发热或不能合作的患者；⑤合并妊娠或哺乳期患者。

表1 两组患者一般资料比较［,n(%)］

表1 两组患者一般资料比较［,n(%)］

注：两组比较,P＞0.05

1.2 方法 对照组患者给予醋酸泼尼松片(天津天药药业股份有限公司,国药准字H12020689)口服治疗,按1.0 mg/(kg·d)的剂量顿服,连续4 周,然后每2 周剂量减半,连续治疗6 个月。研究组在对照组基础上口服来氟米特(苏州长征-欣凯制药有限公司,国药准字H20060034)治疗,20 mg/d,连续治疗6 个月。

1.3 观察指标及判定标准 观察比较两组患者治疗前后SLEDAI、关节功能(疼痛关节指数、关节压痛指数、关节肿胀指数)及ESR 变化情况,并于治疗前后测定两组患者的血清超敏C 反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)水 平,同时测定患者的白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)和白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)水平。SLEDAI、疼痛关节指数、关节压痛指数、关节肿胀指数越低,表示治疗效果越好。比较两组不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者SLEDAI、关节功能、ESR 比较 治疗前,两组SLEDAI、疼痛关节指数、关节压痛指数、关节肿胀指数和ESR 比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组SLEDAI、疼痛关节指数、关节压痛指数、关节肿胀指数和ESR 均较治疗前降低,且研究组SLEDAI(4.53±3.96)分、疼痛关节指数(2.1±1.4)、关节压痛指数(2.3±1.6)、关节肿胀指数(1.1±0.6)和ESR(32.4±8.5)mm/h 均低于对照组的(7.23±4.08)分、(4.6±2.4)、(4.3±1.6)、(3.1±1.6)、(42.1±10.8)mm/h,差异具有统计学意义 (P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者SLEDAI、关节功能、ESR 比较()

表2 两组患者SLEDAI、关节功能、ESR 比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.2 两组患者炎症因子水平比较 治疗前,两组患者hs-CRP、IL-8、IL-10水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者hs-CRP、IL-10水平均较治疗前降低,且研究组患者hs-CRP 及IL-10水平低于对照组,IL-8水平均较治疗前升高,且研究组患者IL-8水平高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者炎症因子水平比较()

表3 两组患者炎症因子水平比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 研究组患者不良反应发生率为30.0%(9/30),对照组患者不良反应发生率为23.3%(7/30)。两组患者均经观察或相应对症处理后改善,无需中断研究,且两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

SLE 是一种由于机体内产生多种自身抗体,进而导致多个系统及其脏器受累、损伤的自身免疫性疾病［4］。SLE 的病理生理机制包括机体内T 细胞和B 细胞的功能出现异常亢进,进而导致机体产生大量的自身抗体,并形成免疫复合物沉积在组织、血管内,导致全身多系统的器官功能损伤［5,6］。SLE 多发于育龄妇女,20%的患者自幼发病［7］。SLE 在疾病发生和病程进展过程中有大量的细胞因子、免疫细胞等参与,具体表现为患者免疫系统破坏而导致T 细胞功能异常,B 细胞出现异常增殖,从而促使患者体内出现大量的自身抗体和炎症因子大量抗体,导致脏器损伤,引发各种临床综合征［8］。研究发现SLE患者体内的IL-8 明显比正常人低,而体内的IL-10 则比正常人高,这可能与患者体内T 淋巴细胞减少而自身反应淋巴细胞异常增多有关［9］。

一直以来,糖皮质激素是治疗SLE 的主要药物,此外免疫抑制剂也在产生了激素耐受的SLE患者的治疗中起到了重要作用,特别是近年来生物制剂的应用给SLE 的治疗带来了新希望。其中糖皮质激素在SLE的治疗中可以发挥抗炎、免疫抑制作用,疗效确切,但长期大量使用糖皮质激素经常会出现明显的药物不良反应,并可能产生药物耐受而导致疗效下降,病情进一步恶化［10］。单用免疫抑制剂类药物治疗SLE 也同样容易出现上述问题,且生物制剂由于治疗费用高而难以在临床上推广应用［11］。因此,近年来糖皮质激素联合免疫抑制剂的联合用药方案备受关注,成为了研究热度。相比环磷酰胺、硫唑嘌呤以及吗替麦考酚酯,来氟米特在经济性、有效性和安全性等方面均占有一定优势,有较高的应用价值［12-14］。

来氟米特的重要药理机制就是通过抑制嘧啶的合成来达到抑制机体内的淋巴细胞增殖,从而降低机体的免疫反应［15］。此外,其还可以促使酪氨酸激酶活性下降,使自身抗体大大减少,同时炎症因子的产生也受到有效抑制［16-18］。在狼疮小鼠模型中,来氟米特逆转了对健康小鼠T 细胞反应的抑制,表明来氟米特有治疗SLE 的潜力,来氟米特减少了肾小球上自身抗体和免疫复合物沉积的数量［19］。在前瞻性多中心观察研究中,经活检证实,增生性狼疮性肾炎(LN)患者接受来氟米特或环磷酰胺联合强的松治疗后,肾脏参数和SLEDAI 显著改善,两组血清肌酐均下降［20］。国内的一项纳入246 例患者荟萃分析发现,来氟米特治疗后SLEDAI、肾功能状况改善方面均优于环磷酰胺,且在药物不良反应和感染方面更安全［21］。

本文通过随机对照研究发现,治疗后,两组SLEDAI、疼痛关节指数、关节压痛指数、关节肿胀指数和ESR 均较治疗前降低,且研究组低于对照组,差异具有统计学意义 (P＜0.05)。治疗后,两组患者hs-CRP、IL-10水平均较治疗前降低,且研究组患者hs-CRP 及IL-10水平低于对照组,IL-8水平均较治疗前升高,且研究组患者IL-8水平高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。研究组患者不良反应发生率为30.0%(9/30),对照组患者不良反应发生率为23.3%(7/30)。两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

综上所述,来氟米特联合醋酸泼尼松治疗SLE 可以更好地抑制患者的炎症反应并改善临床症状,取得更显著的疗效而未明显增加不良反应,是一个值得进一步推广和研究的联合治疗方案。