多发伤患者静脉血栓栓塞症列线图预测模型建立的研究

朱晓光 王石冲 高婧 杨焱平 李永霞 姜家梅 封启明

静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓(DVT)和肺动脉栓塞(PE)，是多发伤患者围手术期常见的并发症之一。多发伤患者常合并多种增加VTE风险的疾病,如脑出血合并骨盆多发骨折、肝挫裂伤合并脊髓损伤等，常存在血栓形成和出血风险并存的情况，临床上对此类患者何时抗凝往往较难把握。既往研究显示，多发伤患者VTE发生率高达5%～58%[1-3]。

正确识别此类VTE高风险人群，早期诊断VTE并积极采取正确的预防措施至关重要。对多发伤患者VTE风险进行评估、筛查、诊断、个体化预防及治疗，有助于预防血栓或延缓其进展，改善预后及降低医疗费用。

列线图在多因素回归模型(如Logistic回归模型)的基础上，根据模型中各个影响因素对结局变量影响程度的高低(回归系数大小)，给每个影响因素的每个取值水平进行赋分，然后再将各个评分相加得到总评分，最后通过总评分与结局事件发生概率之间的函数转换关系，从而计算出该个体结局事件的预测概率。列线图较Logistic回归模型更简便、可靠、可视化。临床医生可以通过纳入简单、易获取的原始临床资料，实现在短时间内对多发伤患者发生VTE的风险进行个体化预测，为临床上早发现、早诊断PE 提供方法和依据，降低下肢DVT 患者并发致死性PE的风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年1月至2020年8月上海交通大学附属第六人民医院急诊医学科收治的多发伤患者临床资料。纳入标准:①多发伤，创伤严重程度(ISS)评分≥9分；②受伤24 h内入院；③受伤1周内至少行1次下肢静脉B超检查。排除标准:①既往有严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、凝血功能异常病史；②入院前1周曾口服抗凝、抗血小板药物。

收集所有患者的临床资料，包括性别、年龄、体质指数(BMI)、基础疾病(如高血压、糖尿病、冠心病等)、致伤原因、凝血功能、手术方案等。收集VTE相关的临床症状(如下肢疼痛肿胀、胸痛胸闷、紫绀等)及诊断相关信息，包括下肢血栓范围(髂总静脉、髂外静脉、股静脉、腘静脉、腓静脉、胫静脉、肌间静脉)、PE部位和范围。

1.2 DVT分型评定标准及PE诊断方法

参照《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》[4]，根据血栓发生部位可将DVT 分为周围型、中央型及混合型。周围型DVT指小腿肌肉静脉丛(腘静脉、腓静脉、胫静脉、肌间静脉)血栓形成；中央型DVT指髂股静脉(髂总静脉、髂外静脉、股静脉)血栓形成；混合型DVT指全下肢深静脉及肌肉静脉丛内均有血栓形成，即周围型和中央型两种类型同时存在。PE 诊断方法参照《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)》[5]。

1.3 VTE预防方案

参照上述指南和共识，纳入本研究的患者VTE预防方式包括基础预防、机械预防和药物预防。基础预防包括抬高患肢、进行踝泵运动(包括踝关节屈伸和环绕运动)等。机械预防包括使用分级压力弹力袜(GCS)和间歇性充气加压装置(IPC)。临床上最常用的抗凝药物是低分子肝素。

1.4 统计学分析

计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用卡方检验；正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，非正态分布计量资料以中位数(四分位数)[M(QL，QU)]表示，组间比较采用秩和检验。将住院期间VTE的发生(二分类结局指标)作为因变量，使用Logistic回归分析VTE发生的高危因素。根据回归分析结论绘制列线图。采用R语言3.6.3版本统计建模软件进行统计分析。将是否发生VTE作为因变量，使用二元Logistic回归分析VTE发生的危险因素，将是否有中心静脉置管、机械通气、抗凝治疗方案、伤情特点等因素纳入模型，并用向后逐步回归法筛选差异有统计学意义的变量。根据回归分析结论绘制列线图后，使用Bootstrap自抽样法，利用建模自身的数据来验证模型的预测效果。利用Bootstrap自抽样产生的新样本评价列线图模型的准确性，常用C统计量进行衡量，其值越接近于1说明列线图的预测能力越准确。通过内部验证后模型预测结果是否与实际结果一致，评价列线图的预测价值。

2 结果

本研究共纳入患者138例，其中男103例(74.6%)，女35例(25.4%)，年龄(51.11±15.58)岁，BMI(23.10±8.38) kg·m-2；车祸伤100例(72.5%)，坠落伤29例(21.0%)，重物砸伤8例(5.8%)，其他暴力致伤1例(0.7%)；存在2型糖尿病9例(6.5%)，高血压15例(10.9%)，冠心病1例(0.7%)，其他基础疾病12例(8.7%)；ISS评分(24.14±8.7)分，ISS评分≥25分51例(33.3%)；头颈简明损伤评分(AIS)(0.93±1.29)分，胸部AIS评分(2.12±1.49)分，腹部AIS评分(0.94±1.31)分，骨盆和四肢AIS评分(2.92±1.13)分，体表AIS评分(0.21±0.60)分，面部AIS评分(0.29±0.71)分；VTE发病率40.6%(56例)，DVT发病率39.9%(55例，其中周围型DVT 47例，混合型DVT 3例，中央型DVT 4例)，PE发病率3.6%(5例，其中4例患者存在DVT，1例患者为孤立性PE)。

VTE组患者ISS评分[(24.98±10.08)分]明显高于非VTE组患者[(23.56±7.72)分]，差异有统计学意义(P<0.05)。VTE组和非VTE组基本资料及临床特点比较见表1。

表1 VTE组与非VTE组基本资料及临床特点比较

所有患者中有51例ISS评分≥25分，其中VTE发病率高达72.5%(37例，其中4例患者DVT合并PE,1例患者为孤立性PE)。多发伤如胫腓骨骨折、踝部骨折患者往往难以配合进行踝泵运动等基础预防措施；下肢外固定、脱套伤患者使用抗血栓压力泵等设备进行机械预防存在困难。部分患者处于脑出血急性期，存有药物抗凝出血风险大等情况。本研究结果显示，VTE组患者基础抗凝、机械抗凝和药物抗凝预防率均显著低于非VTE组(P<0.05)(表2)。

表2 VTE组与非VTE组治疗方案及创伤情况比较

将上述有统计学差异的变量纳入二元Logistic 回归分析方程，包括是否有中心静脉置管、机械通气、抗凝治疗方案、伤情特点等，探究VTE发生可能的危险因素等，并用向后逐步回归法筛选出差异有统计学意义的指标。Logistic回归分析结果显示，下肢制动、存在药物抗凝禁忌证、机械通气、胸部AIS评分>3分、四肢和骨盆AIS评分>3分是VTE发生的独立危险因素(P<0.05)(表3)。使用Hosmer and Lemeshow test检验Logistic回归模型的拟合优度，结果显示P值不小于检验水准(即P>0.05)，认为当前数据中的信息已经被充分提取，模型拟合优度较高。

表3 VTE危险因素二元Logistic回归分析结果

将下肢制动、存在药物抗凝禁忌证、机械通气、胸部AIS评分>3分、四肢和骨盆AIS评分>3分等5个自变量构建列线图模型。利用R语言软件可视化处理模型得到列线图(图1)。临床上可根据下肢制动、存在药物抗凝禁忌证、机械通气、胸部AIS评分>3分、四肢和骨盆AIS评分>3分等5个易获取的指标，以可视化、个体化量化方式评估多发伤患者发生VTE的风险。例如：56岁女性多发伤患者诊断为“肋骨多发骨折、肺挫伤、左胫腓骨下端骨折”，下肢制动，无药物抗凝禁忌证，未使用机械通气，胸部AIS评分>3分，下肢AIS评分<2分，根据图1列线图评分为75分，发生VTE的风险为24%。

图1 多发伤患者VTE风险预测列线图

上述列线图模型ROC曲线下的面积(AUC)为0.931，95%CI为0.890～0.973。AUC作为数值可以直观地评价分类器好坏，值越趋近于1，模型区分度越好，提示列线图模型具有良好的预测准确性。经Bootstrap自抽样法内部验证后模型预测结果与实际结果一致，表明列线图模型预测多发伤患者VTE发生概率与观察人群实际发生VTE的情况有良好一致性，校准图显示列线图与参考线有良好的合度(图2)，表明该列线图模型预测多发伤患者VTE发生率与观察人群实际VTE发生率有良好一致性。

图2 多发伤患者VTE风险预测模型校准图

3 讨论

静脉壁损伤、静脉血流淤滞和血液高凝状态是DVT的高危因素。创伤可直接或间接导致静脉血管壁破裂或刺激，制动、卧床、瘫痪及出血性休克容易导致静脉血流瘀滞，创伤止血机制使创伤患者血液处于高凝状态。多发伤患者存在上述高危因素，是VTE发生的高危人群。然而，多发伤患者伤情复杂，可能存在脑出血、下肢骨折、软组织脱套等情况，影响基础抗凝、机械抗凝和药物抗凝的实施，进一步增加VTE的风险。本研究结果提示，随着创伤严重程度的加重，VTE发病率增高，ISS评分≥25分的严重创伤患者VTE发病率高达82.6%。

VTE早期识别、早期诊断和规范治疗可有效降低围手术期风险。既往研究发现，多发伤患者单纯根据临床表现和实验室检查早期识别VTE并不可靠。Knudson等[6]报道76%的多发伤患者DVT并无典型临床症状。临床上最常使用的VTE风险评估及筛查是监测患者血清D-二聚体水平。然而，D-二聚体敏感度高、特异度低的特点决定了D-二聚体是一种筛查性检查，D-二聚体阴性可以排除VTE，而D-二聚体阳性需要进一步结合影像学检查、临床症状及体征等综合评估才能获得准确诊断[7-10]。既往有大量研究证实，D-二聚体在创伤患者中的升高缺乏特异性。纳入本研究的多发伤患者中95%的患者出现D-二聚体升高，VTE组和非VTE组D-二聚体水平未见显著性差异。由此可见，单纯根据凝血指标评估患者VTE风险并不可靠，有必要通过病史、创伤程度及临床体征等将患者分成不同的危险层。

目前国际上广泛采用的VTE风险评估量表主要有Wells 评分和修正的Geneva 评分，两个评分系统虽然都纳入了DVT 症状和体征条目，但都不是针对多发伤患者的专用量表[11-13]。Caprini 血栓风险评估表(2005年)是目前公认的较为成熟的评估工具，它将危险等级划分为4级，极高危级的分界值为≥5分[14-15]。绝大部分多发伤患者评分≥5分，无法再进行具体划分。这将导致无法准确预测VTE发生风险，评分更高的患者可能得不到有效的预防措施。

创伤患者的VTE风险不仅包括了内科患者所有风险，手术和创伤本身也是导致VTE的重要因素，且不同手术级别风险存在差异。因此，针对多发伤患者的VTE风险评分更为复杂。本研究通过构建Logistic回归模型，根据模型中各个影响因素对结局变量的影响程度高低(回归系数大小)，给每个影响因素的每个取值水平进行赋分，然后再将各个评分相加得到总评分，最后通过总评分与结局事件发生概率之间的函数转换关系，从而计算出该个体结局事件的预测概率。相比传统Logistic回归分析或相关性分析，列线图预测模型无需进行繁琐的公式计算即可对每位患者VTE风险进行个体化评估。列线图将复杂的回归方程转变为简单且可视化的图形，使预测模型的结果具有可读性和较高的使用价值。

综上所述，多发伤患者是VTE发生的高危人群，随着ISS评分的增加，VTE发病率上升。下肢制动、存在药物抗凝禁忌证、机械通气、胸部AIS评分>3分、四肢和骨盆AIS评分>3分是多发伤患者发生VTE的独立危险因素。基于上述危险因素建立的列线图预测模型可实现对多发伤患者个体化、可视化的图形预测。虽然本研究纳入了大样本数据，研究结果具有一定的可信度，但仍需多中心前瞻性研究验证。