乳腺颗粒细胞瘤1 例并文献回顾△

冯轲昕，杨召阳，刘嘉琦，邢泽宇，刘刚，张宏图，王翔#

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院1乳腺外科，2病理科，北京 100021

颗粒细胞瘤（granular cell tumor，GCT）是一种罕见的起源于神经鞘的施万细胞软组织肿瘤，占所有软组织肿瘤的0.5%。5%～10%的患者表现为多发性病变，可出现在身体任何部位，最常见的部位包括胃肠道、头颈部、女性生殖器区域等。乳腺GCT 较少见，通常是良性肿瘤，但约2%的患者伴有肿瘤浸润和转移等恶性特征，在临床和影像学上与乳腺癌或纤维腺瘤难以鉴别。本文对中国医学科学院肿瘤医院诊治的1 例乳腺GCT 患者的病历资料进行回顾性分析，并结合文献对乳腺GCT 的诊断、鉴别诊断及治疗进行探讨。

1 病历资料

患者女，51 岁，因左乳肿物局部切除术后病理诊断为左侧乳腺癌就诊。既往无冠心病、高血压病史，无乳腺癌及其他恶性肿瘤家族病史。专科查体：双乳对称，双侧乳头无内陷，皮肤无明显酒窝征及桔皮样改变，无溢血、溢液，左乳术后改变，右乳未触及明显肿物。双腋下未扪及明显肿大的淋巴结。患者15 年前在外院体检时发现约1 cm 左乳肿物，无疼痛、乳头溢液、溢血等症状，近半年左乳肿物增大，遂就诊于当地医院。该院乳腺超声结果：左乳1.0 cm×1.5 cm×1.8 cm 低回声区，边界不清，形态不规整，乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BΙRADS）4B 类。该院乳腺MRΙ 结果：双侧乳腺增生，考虑BΙ-RADS 4 类（图1、图2）。查体：左乳7点钟方向距离乳头4 cm 处可触及2.0 cm×1.5 cm肿物，质地较硬，活动可，边界较清。患者于当地医院行左乳肿物局部切除术，术中发现左乳肿物，切面可见一灰白色质硬区，体积1.6 cm×1.5 cm×1.0 cm，实性，边界不清。镜下所见：肿瘤组织呈不规则实性巢状、条索状浸润性生长，腺样结构﹤10%，肿瘤细胞质丰富，无明显核仁，核分裂2～3个/10 高倍视野（high power field，HPF）。病理诊断为左侧乳腺癌，肿瘤组织侵犯周围脂肪组织。患者为求进一步诊断，就诊于中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科。

图1 乳腺GCT患者的MRΙ平扫图像

图2 乳腺GCT患者的MRΙ增强图像

2 诊疗过程及随访

经中国医学科学院肿瘤医院病理会诊：肿瘤组织围绕乳腺导管，呈条索状排列于纤维组织中，呈浸润性生长于周围脂肪组织中。肿瘤细胞较大，呈圆形或多边形，细胞质丰富、嗜酸性、颗粒状；细胞核大小不一、居中，部分呈圆形或卵圆形，可见小核仁，部分具有一定的异型性，可见细胞核内包涵体。细胞间界限不清，可相互融合，核分裂象罕见，考虑为GCT（图3A～3E）。患者于2020 年12 月2 日在全身麻醉下行左侧肿物扩大切除术，术后病理为大量纤维组织增生，泡沫细胞浸润及多核巨细胞聚集，未见明确肿瘤残存。切缘病理检查为腺病改变，局灶导管上皮增生。免疫组织化学染色结果显示：雄激素受体（androgen receptor，AR）（-），细胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/6（-），上皮钙黏素（E-cadherin，E-cad）（-），表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）（-），雌激素受体（estrogenreceptor，ER）（-），人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-），Ki-67（+，2%），p53（2+），孕激素受体（progestogen receptor，PR）（-），S-100（+）（图3F）。截至2021 年3 月，患者复查未发现阳性病灶。

图3 乳腺GCT患者的病理图及免疫组织化学染色结果

3 讨论

目前临床上公认GCT 是神经源性肿瘤，起源于施万细胞，好发于成人头颈部、皮肤，乳腺GCT占所有GCT 的5%～10%，男女之比为1∶9，多见于30～50 岁的绝经前女性，1%～5%是恶性。GCT 的临床、影像学及镜下病理表现缺乏特异性，临床易误诊误治。在临床专科检查中多表现为单发、无痛、无活动、质硬的肿块，与乳腺癌或乳腺纤维瘤表现相似，极少有腋窝淋巴结肿大，可伴有皮肤变厚、乳头内陷。与乳腺癌多发生于外上象限不同，乳腺GCT多发生于内上象限，且沿着锁骨上神经的皮支扩散，提示锁骨上神经可能与其发生有关。乳腺GCT 的影像学表现往往与侵袭性乳腺癌或良性乳腺结节类似。在乳腺钼靶检查中，乳腺GCT可显示边缘不规则、毛刺、星状等假恶性图像，有时可见皮肤增厚和（或）靠近胸大肌，并可见局部侵犯胸大肌，微钙化罕见，如果出现钙化，通常提示为恶性GCT。乳腺GCT 也可表现为边界清晰、类圆形的高密度肿块。乳腺超声常表现为边界不清的不均匀肿块，有时在肿块边缘可见丰富的血管回声。乳腺MRΙ 常为T1 加权像低至中等信号，T2 加权像中几乎看不到。增强MRΙ 表现为不同程度的强化病变，可表现为缓慢强化，也可表现为快速强化、边缘强化、边界不规则、边界模糊。动态增强曲线可呈平台型，与浸润性乳腺癌的MRΙ 表现极其相似。

目前GCT 的确诊主要依靠病理学检查及免疫组织化学检测。病理学检查的常用方式包括核芯针穿刺活检术及细针抽吸活检细胞学检查。但由于术前穿刺细胞学检查取材较少，有发生误诊的风险，目前术后病理学检查及免疫组织化学检测是确诊GCT 的唯一手段。乳腺GCT 的镜下组织学特征和免疫表型具有特征性，可为诊断提供依据。乳腺GCT 细胞多呈圆形或多角形，细胞质嗜酸性、粗颗粒状，呈巢团状或条索状排列，核仁明显，罕见核分裂象。文献报道，乳腺GCT 患者的S-100 蛋白、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、CD68 均呈阳性，CK、平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）、结蛋白、嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）、人类黑素瘤-45（human melanoma black-45，HMB-45）等均呈阴性，Ki-67 增殖指数通常低于20%。

本例患者的免疫组织化学染色结果显示：AR（-），CK5/6（-），E-cad（-），EGFR（-），ER（-），HER2（-），Ki-67（+，2%），P53（2+），PR（-），S-100（+）。CK5/6 是一种基底细胞角蛋白，主要分布于神经外胚层来源细胞，阴性说明预后较好，E-cad 是介导细胞间粘连作用的跨膜糖蛋白，阴性说明该肿瘤的侵袭和转移能力较差。EGFR 是表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）受体，阴性说明肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移较弱。AR、ER、PR 是性激素受体，阴性说明GCT 的发生、发展与机体内性激素关系不密切。Ki-67 阳性细胞数﹤5%提示GCT 细胞处于较低的增殖状态。

p53

是抑癌基因，其阳性率高，说明肿瘤细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强和淋巴结转移率高，预后差。HER2 蛋白是一种酪氨酸激酶受体，与肿瘤细胞的生长、增殖、迁移和侵袭相关。以上免疫组织化学检测有助于该肿物良恶性的鉴别。

乳腺GCT通常是孤立的肿块，但大约10%的肿瘤可同时伴发乳腺癌，有研究发现乳腺GCT可与同侧或对侧乳腺癌共存。乳腺GCT 通常为良性，肿物切除即可达到治愈的目的，但切除不彻底可出现局部复发。乳腺恶性GCT 的手术治疗方法与其他乳腺恶性肿瘤一样，可局部扩大切除术，需切缘阴性或行乳房单纯切除术，必要时可行患侧腋窝淋巴结清扫术。化疗及放疗对恶性GCT 的效果不明显，预后较差，术后需长期随访。

综上所述，乳腺GCT 是一种少见的乳腺肿瘤，在临床和影像学上易误诊为乳腺癌或纤维腺瘤，对表现为单发无痛乳房肿块的年轻患者及影像学怀疑乳腺恶性肿瘤的患者均应考虑本病的可能，可与乳腺恶性肿瘤共存。病理组织学检查及免疫组织化学染色具有确诊意义。虽然GCT 大多数是良性肿瘤，但预后尚不确定，乳腺GCT 的标准治疗方案尚未建立，局部扩大切除是其主要的治疗手段，因其具有复发的可能，应长期随访。