血清皮质醇、促肾上腺皮质激素水平预测糖尿病肾病患者钙磷代谢紊乱价值分析

陈璟，李文亚，邵翔，孔维信

糖尿病患者若长期血糖控制不当，可导致微血管受损，引发眼、肾、心、脑等多个靶器官受损，增加多种并发症风险，其中糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最为严重的并发症之一[1]。大量研究指出，DN患者常伴有血钙及血磷水平异常，并可进一步发展为钙磷代谢紊乱，患者预后不良风险升高[2-3]。血清皮质醇(cortisol，COR)和促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)可影响肾上腺皮质激素表达水平[4]。而有关研究指出，血钙、血磷水平受肾上腺皮质激素水平影响[5]。由此推测血清COR、ACTH表达可能与DN患者钙磷代谢有关。此外，COR可反馈骨受损程度、骨质量、骨密度[6]。ACTH与骨密度、骨量恶化存在一定关系，可反馈骨代谢水平[7]。而骨代谢与钙磷代谢也有关，进一步表明血清COR、ACTH表达可能与DN患者钙磷代谢紊乱有关。而目前相关研究报道较少。现观察DN患者血清COR、ACTH水平与血钙、血磷水平的相关性及其对钙磷代谢紊乱的预测价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年1月—2020年1月上海交通大学医学院附属苏州九龙医院肾内科诊治DN患者152例为DN组，同期2型糖尿病住院患者70例为糖尿病组。DN组男91例，女61例，年龄54～76(64.02±4.28)岁；糖尿病病程5～8(6.54±0.52)年，DN病程1～4(2.72±0.41)年；合并高血压14例，合并高血脂12例；有糖尿病家族史41例；有既往治疗史112例。糖尿病组男43例，女27例，年龄52～73(63.94±4.31)岁；糖尿病病程4～8(6.36±0.89)年；合并高血压7例，合并高血脂5例；有糖尿病家族史28例；有既往治疗史51例。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准(审批号：2017-26)，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①所有患者均为2型糖尿病患者，均符合“中国2型糖尿病防治指南(2013版)”[8]中有关2型糖尿病的诊断标准，并经血糖检查确诊；②DN组符合“糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)”[9]中有关DN的诊断标准，并经血、尿检查确诊；③所有患者入组前1个月均未接受糖尿病及DN相关治疗。(2)排除标准：①合并其他原发性或继发性肾病；②合并血尿的患者；③合并恶性肿瘤；④近期应用磷结合剂、钙剂等药物；⑤合并急性肾功能衰竭。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血清COR、ACTH水平检测：患者抽取空腹肘静脉血3 ml，离心取上层血清，采用上海纪宁实业有限公司提供的试剂盒及配套试剂，以电化学发光免疫法检测血清COR及ACTH水平。

1.3.2 血钙、血磷水平：上述血清，采用上海一研生物科技有限公司提供的试剂盒及配套试剂，以离子选择电极法检测血磷、血钙水平。

1.3.3 实验室常规检查：(1)肾功能指标。采集患者24 h尿液，采用贝克曼库尔特iChem VELOCITY全自动尿液分析仪检测24 h尿白蛋白定量。行单光子发射计算机断层显像检查，计算肾小球滤过率。抽取患者空腹静脉血3 ml，采用贝克曼库尔特公司AU系列全自动生化分析仪检测血肌酐水平。(2)骨代谢指标。上述静脉血采用贝克曼库尔特公司AU系列全自动生化分析仪检测Ⅰ型胶原分子N-端前肽、β-Ⅰ型胶原羧基端肽、25羟维生素D、甲状旁腺激素。(3)血糖、血脂。抽取患者空腹、餐后2 h静脉血3 ml，采用贝克曼库尔特公司AU系列全自动生化分析仪检测空腹血糖、餐后2 h血糖、三酰甘油、总胆固醇水平。

1.4 钙磷代谢紊乱评估[10]患者血磷水平升高，血钙水平降低，且钙磷水平乘积(mmol/L)≥4.52，判定为钙磷代谢紊乱。

2 结 果

2.1 2组血清COR、ACTH、血钙、血磷水平及钙磷乘积比较 DN组血清COR、ACTH、血磷水平及钙磷乘积均高于糖尿病组，血钙水平低于糖尿病组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 DN组与糠尿病组患者血清COR、ACTH、血钙、血磷水平及钙磷乘积比较

2.2 不同钙磷代谢状态DN患者血清COR、ACTH、血钙、血磷及钙磷乘积水平比较 DN患者152例发生钙磷代谢紊乱32例(21.05%,紊乱亚组),钙磷代谢正常120例(79.95%,正常亚组)，钙磷代谢紊乱亚组血清COR、ACTH、血磷水平及钙磷乘积均高于钙磷代谢正常亚组，血钙水平低于钙磷代谢正常亚组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 DN患者钙磷紊乱亚组与正常亚组血清COR、ACTH、血钙、血磷水平及钙磷乘积比较

2.3 不同钙磷代谢状态DN患者临床资料比较 2亚组患者性别、年龄、糖尿病病程、体质量指数、24 h尿白蛋白定量、血肌酐、肾小球滤过率、Ⅰ型胶原分子N-端前肽、β-Ⅰ型胶原羧基端肽、25羟维生素D、甲状旁腺激素、空腹血糖、餐后2 h血糖、三酰甘油、总胆固醇水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 DN患者钙磷紊乱亚组与正常亚组临床资料比较

2.4 DN患者血清COR、ACTH与血钙及血磷水平的相关性 经一般线性双变量Pearson直线相关性分析得出，DN患者血清COR、ACTH水平分别与血钙水平呈负相关(r=-0.981、-0.897，P<0.001)，与血磷水平呈正相关(r=0.949、0.952，P<0.001)。

2.5 DN患者钙磷代谢紊乱的危险因素 将DN患者血清COR及ACTH水平作为自变量，钙磷代谢紊乱作为因变量(1=钙磷代谢紊乱，0=钙磷代谢正常)，经Logistic回归分析结果显示，血清COR、ACTH过表达是DN患者发生钙磷代谢紊乱的危险因素(P<0.01)，见表4。

表4 DN患者钙磷代谢紊乱影响因素的Logistic回归分析

2.6 血清COR及ACTH水平预测钙磷代谢紊乱风险的ROC分析 绘制ROC曲线结果显示，血清COR、ACTH及二者联合的AUC分别为0.831、0.847、0.861，均有一定预测价值，且以二者联合预测的AUC最大，见图1、表5。

表5 DN患者血清COR及ACTH水平预测钙磷代谢紊乱发生风险的ROC检验结果

注：DN.糖尿病肾病；COR.皮质醇；ACTH.促肾上腺皮质激素图1 DN患者COR及ACTH水平预测钙磷代谢紊乱风险的ROC曲线图

3 讨 论

目前有关DN发病的机制尚未完全明确，认为与骨骼合成代谢紊乱、糖代谢异常、免疫、炎性反应等多种因素有关[11]。而在DN发病后，患者肾脏功能存在持续性损伤，机体代谢产物难以正常排出，可造成多类型代谢异常[12-13]。其中钙磷代谢紊乱较常见，以高磷血症和低钙血症为特征，不仅可导致骨代谢异常，还可诱发甲状旁腺功能亢进，促进血管与多器官转移性钙化，损伤免疫系统及血管内皮，造成血管结构功能异常，诱发多种心血管疾病，有一定致死率[14-15]。

因钙磷代谢紊乱有上述多种危害，观察其发生情况及相关预测因子有积极意义。刘春慧[16]研究指出，DN患者存在钙磷代谢指标水平异常，且可能受外周血相关因子水平影响。本研究结果显示，DN组血清COR、ACTH及血磷水平均高于糖尿病组，血钙水平低于糖尿病组。分析原因在于，DN患者存在慢性肾脏病变，可影响对血清COR及ACTH的代谢和排泄功能，造成COR及ACTH在血中半衰期延长，继而呈现出过表达。此外，血清COR及ACTH水平均为肾上腺功能的有效反映指标，COR的分泌主要受垂体分泌的ACTH调节，分为结合态及游离态，结合态COR不能由肾小球滤过，而游离态COR可从肾脏滤过，血清COR高水平可在一定程度上反映肾上腺功能及肾脏滤过功能异常；ACTH升高的常见原因为肾上腺皮质功能减退，造成肾上腺皮质激素减少，为改善肾上腺皮质激素分泌，机体ACTH呈现继发性升高的情况[17]。而在前期治疗中，常应用到糖皮质激素治疗，可造成肾上腺功能不全，进一步造成相关激素COR及ACTH水平异常[18]。

进一步分析血清COR、ACTH水平与钙磷代谢紊乱的关系，结果显示，血清COR、ACTH过表达是DN患者发生钙磷代谢紊乱的危险因素。分析原因在于，血清COR水平较高时，可与成骨细胞表面受体结合，抑制骨细胞活性，减少新生骨形成，从而导致骨钙化障碍，钙和磷于骨组织中沉积出现异常，继而可导致血清中钙磷水平异常。COR或ACTH水平较高时，可调节肾上腺皮质活性，造成肾上腺皮质激素分泌过多。而肾上腺皮质激素具有抗维生素D的作用，可减少钙的吸收，并可抑制成骨细胞活力，导致骨矿物质含量降低，造成骨质形成障碍，可导致血钙及血磷水平异常。此外，ACTH与COR间存在密切关系，ACTH可对COR起到正向调节作用，ACTH表达上调时，COR水平随之升高，可加重骨代谢异常及肾上腺皮质激素异常状态，继而增加血钙及血磷水平异常风险。而DN患者存在不同程度肾功能损伤，且肾损伤呈进行性，造成肾小管不能有效清除磷，排出体外的磷逐渐减少，血磷浓度可出现明显升高[19]。同时，在DN发病过程中，肾组织持续纤维化，可造成活性维生素D生成较少，肠道对钙的吸收减少，肾脏对钙的排泄增加，可导致血钙水平逐渐降低[20]。因此，DN患者血清COR、ACTH过表达时，钙磷代谢紊乱发生风险较高。

基于上述分析，推测血清COR、ACTH可用于预测DN患者钙磷代谢紊乱风险，绘制ROC曲线显示，血清COR及ACTH水平单项检测及联合检测用于DN患者钙磷代谢紊乱发生风险预测的AUC均>0.80，有一定预测价值。但需要注意的是，血清钙磷水平还受甲状旁腺激素、1，25-二羟维生素D3等指标影响，本研究并未全面分析相关指标，研究结论仍有局限，还需要在未来进一步增加资料，验证研究结论。

综上所述，DN患者有较高的钙磷代谢紊乱风险，可能与患者血清COR、ACTH过表达有关，血清COR、ACTH过表达可能是引起DN患者钙磷代谢紊乱因素，可将血清COR、ACTH作为预测DN患者钙磷代谢紊乱风险的指标。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

陈璟：设计研究方案，分析试验数据，论文撰写；李文亚、邵翔：实施研究过程，进行统计分析，论文修改；孔维信：提出研究思路，论文审核

致谢：上海交通大学公共卫生学院张攀老师在统计学上给予我们的细心指导，谨此致谢！