津力达颗粒对2型糖尿病轻度认知功能障碍患者血管内皮功能及认知功能的影响

李晓玲，朱艳霞，胡丽叶，赵莉，杨轶文

大量流行病学研究提示，糖尿病是认知功能障碍的重要危险因素之一，早期主要以轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)为特征。MCI是一种介于正常衰老和痴呆的中间状态，是糖尿病合并认识功能障碍的主要表现，具有转化为痴呆的高风险[1-2]。目前研究表明，内皮功能障碍在糖尿病中枢神经系统并发症中发挥重要作用，被认为是动脉粥样硬化进程中的始动环节并贯穿其全过程[3-4]，寻找有效的药物保护血管内皮细胞预防血管并发症是重中之重。津力达颗粒为临床常用治疗糖尿病复合制剂，研究表明其具有降脂、抗氧化应激、保护内皮细胞等多重功效[5-8]。现观察津力达颗粒对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)合并轻度认知功能障碍患者的疗效及对血管内皮功能的影响，并探讨其相关机制，为临床提供治疗依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年2月—2020年5月中国人民解放军联勤保障部队第980医院内分泌科和神经内科治疗T2DM合并MCI患者80例，期间自愿退出6例，随机数字表法分为观察组(n=38)和对照组(n=36)。观察组男20例，女18例；年龄42～73(60.3±4.2)岁；糖尿病病程3～15(9.6±2.5)年；基础疾病:高脂血症13例，高血压9例，冠心病7例；有糖尿病家族史10例。对照组男18例，女16例；年龄 45～70(58.3 ±5.1)岁；糖尿病病程2～16(10.2± 3.3)年；基础疾病:高脂血症12例，高血压10例，冠心病5例;有糖尿病家族史8例。2组患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、糖尿病病程、基础疾病、受教育程度、血压等比较差异无统计学意义(P>0．05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(审批号：2020-KY-86)，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 2组T2DM合并MCI患者临床资料比较

1.2 选择标准 (1)纳入标准：符合“中国2型糖尿病防治指南(2017版)”诊断标准[9]；MCI的诊断符合Petersen 经典诊断标准[10]，单用二甲双胍降糖不佳，即糖化血红蛋白(HbA1C)≥7%或餐后2 h血糖(2 hPG)>10 mmol/L。患者本人或家属陈述的认知功能有下降，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分<26 分，复杂的工具性日常能力可能有轻微损害，日常生活能力正常，不符合痴呆诊断标准。(2)排除标准:有明确引起认知功能的心脑血管疾病、器质性脑病、颅脑外伤及肿瘤疾病等；合并严重肝肾及心肺功能等异常；有明确精神神经症状；甲状腺功能减退；糖尿病高渗状态或酮症酸中毒；酗酒及药物滥用；视觉、听觉功能或交流功能障碍，依从性差等。

1.3 治疗方法 患者均由内分泌专科医师给予运动及饮食健康指导。合并高血压、冠心病者维持相应治疗。期间停服调脂药物。对照组：二甲双胍(上海施贵宝制药有限公司)0.5 g，2次/d，阿卡波糖(拜耳制药有限公司)50 mg，3次/d，随餐嚼服，监测血糖调整剂量，直至达到目标血糖值。观察组：二甲双胍联合津力达颗粒治疗，二甲双胍服用方式及剂量与对照组相同；津力达颗粒(石家庄以岭药业股份有限公司)起始剂量9 g，3次/d，饭前冲服，监测血糖，调整剂量，使2组患者血糖均达到中国T2DM控制目标。2组均治疗6个月。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血糖、血脂及内皮素(ET)、一氧化碳(NO)等相关指标测定：分别于治疗前及治疗后6个月，采集患者隔日清晨静脉血6 ml，采用美国贝克曼AU5821全自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等指标；采用美国伯乐 D-10分析仪用高效液相色谱(HPLC)法检测HbA1c；标准餐后采集静脉血测定餐后2 hPG。硝酸还原酶法测定NO水平(试剂盒购自南京建成生物工程研究所)，酶联免疫吸附法(ELISA法)测定ET水平(试剂盒购自美国RD公司)。

1.4.2 内皮依赖性血管舒张功能(EDD)测定：患者检查当天空腹，测试前至少12 h内禁止吸烟、饮咖啡、饮茶或使用血管活性药物。平卧休息至少15 min后由专门培训的超声医生运用通用型超声诊断装置Mylabtwice(意大利百胜Esaote)，探头L5-12 MHz。按照《内皮依赖性血流介导的肱动脉血管舒张的超声评估指南》的规定测量肱动脉血管介导的舒张功能(FMD)[11],FMD=[(动脉反应性充血后内径-动脉基础内径)/动脉基础内径]×100%。FMD正常值>10%，FMD≤10%表示存在血管内皮功能障碍。

1.4.3 认知功能测定[10]：采用简易智力状态检查量表(MMSE)、MoCA进行认知功能评估。MMSE量表包括19个项目和5个维度，满分30分，>27分为认知功能正常；>21～27 分为MCI；10～21 分为中度认知功能障碍，<10分为严重认知功能障碍。MoCA量表内容包含语言、记忆、执行能力等11个项目，包括8 个维度，满分30分，对受教育程度偏倚进行校正，受教育时间在 12 年及以下者，MoCA 总分加1分。MoCA 评分>26 分为认知功能正常，12～26 分为 MCI。认知功能量表评分由2名神经内科专业医师进行，采用统一的量表，测试时避免外界的干扰。

1.4.4 不良反应：记录低血糖发生率及药物不良反应等。

2 结 果

2.1 2组治疗前后血糖指标比较 治疗前2组FPG、2 hPG、HbA1c比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后2组FPG和2 hPG、HbA1c均降低(P<0.05)，且观察组HbA1c患者降低较对照组更明显(P<0.05)，见表2。

表2 2组T2DM合并MCI患者治疗前后血糖水平比较

2.2 2组治疗前后血脂指标比较 治疗前2组TC、TG、LDL-C、HDL-C指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组TC、LDL-C均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组LDL-C降低较对照组更明显(P<0.01)，见表3。

表3 2组T2DM合并MCI患者治疗前后血脂水平比较

2.3 2组治疗前后血管内皮功能比较 治疗前2组EDD、ET、NO比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后2组EDD、NO均较治疗前升高(P<0.05)，ET较治疗前有所降低(P<0.05)，且观察组EDD、NO水平显著高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 2组T2DM合并MCI患者治疗前后EDD、ET、NO指标比较

2.4 2组治疗前后认知功能比较 治疗前2组MMSE、MoCA 评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后2组MMSE、MoCA 评分均较治疗前有所升高(P<0.05)，且观察组MoCA显著高于对照组(P<0.01)，见表5。

表5 2组T2DM合并MCI患者治疗前后MMSE、MoCA评分比较分)

2.5 不良反应比较 2组患者均无明显低血糖事件发生，无肝肾功能异常及其他药物不良反应。

3 讨 论

目前，糖尿病(DM)和阿尔茨海默病(AD)的发病逐年递增，严重威胁人类健康。MCI是一种介于正常衰老和痴呆的中间状态，是DM合并认识功能障碍的主要表现，调查发现DM患者发生痴呆的比例是普通人群的2倍，DM患者可提前3年出现痴呆，且有2/3的AD患者是由MCI转变而来[1-2]。因此，对其早期防治具有重要临床意义。

糖尿病性认知功能障碍发病机制十分复杂，研究表明，血管内皮功能障碍是糖尿病及其并发症形成的主要启动因素，血管内皮细胞功能障碍可引起血管痉挛、血管异常收缩、血栓形成及血管增生等典型的病理生理变化，被认为是动脉粥样硬化进程中的始动环节并贯穿其全过程，也是引起认知功能障碍的重要机制，在糖尿病中枢神经系统并发症中发挥重要作用。因此，如何保护血管内皮功能、改善认知功能防治痴呆是重要临床课题[3-4，12]。

现代中医学认为糖尿病认知功能障碍称为“消渴脑病”，属“痴呆”“健忘”等范畴。“气阴两虚”“消渴”全过程，若“气阴两虚”不能有效控制，则发生“气不行血”“瘀血阻滞”，病机是阴虚燥热，病位在肺、脾、肾三脏，病久阴虚及阳，则三脏亏虚，功能失调，运化水湿功能减弱，故治疗的重点为健脾益气，消痰利湿。目前国内有研究借助MMSE、MoCA等神经心理学量表评估中医证候的相关性，结果显示，气血不足证、瘀阻脑络证、肾精亏虚证、痰浊阻窍证等MCI患者容易出现视空间、执行能力及记忆减退等认知功能障碍[13-15]。

现代药理学研究表明，中药复方制剂具有多靶点、多环节干预特点，整体调节，安全性高，毒副作用小，能更有效地改善患者的临床症候群，延缓并发症的发生发展，显示出其独特的优势。因而中药复方制剂开发研制成为医学界的热点。津力达颗粒秉承中医络病理论，主要由人参、黄精(制)、苍术、苦参、麦冬、黄芪、葛根、丹参等组方，其中人参可治脾气不足，黄精可补脾润肺，苍术可活血化湿，苦参、麦冬可养阴生精，黄芪可滋阴补气，葛根可清热利湿等，诸药合用，可益气养阴，健脾运津，活血化瘀，从而纠正糖脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗、抗炎、抗氧化应激、保护血管内皮功能，降低血液黏度，减轻脑组织缺血性损伤等作用[5-8，16]，达到标本兼治的目的。且基础研究发现，T2DM可导致大鼠海马组织结构受到明显破坏，神经细胞凋亡，诱发明显认知功能障碍。中药津力达颗粒能够有效增强海马组织抗氧化应激能力，保护海马神经元避免氧化应激损伤，可促进脑细胞生长，维持其正常组织结构和细胞结构，从而抵制糖尿病对大鼠认知功能的损害，改善神经功能[17]。

ET和NO是血管内皮细胞合成、释放的血管活性物质，其中 NO 是血管舒张因子，可以抑制血小板聚集，防止血栓形成，抗氧自由基，起到血管平滑肌松弛和血管舒张的作用[18-21]。ET是目前为止发现的最强的内源性收缩血管因子，它具有促氧化、促血管平滑肌细胞增殖和促炎性反应及活性因子释放等作用。NO、ET均是内皮功能受损的分子标志物，血NO-ET水平可以调节血管张力及收缩舒张功能，两者水平失衡易导致内皮功能障碍[22]。EDD可反映血管内皮产生 NO 的能力，准确反映患者血管内皮早期舒张功能受损状况。

综上，津力达颗粒治疗能调节糖脂质代谢，促进内皮细胞释放NO，减少ET释放，有效改善EDD功能,更有利于保护血管内皮功能，保持血管供血及弹性，促进神经细胞的代谢，延缓神经元变性，提高认知功能，明显改善患者的精神状态及生活质量[23-26]，可能为其改善认知功能的重要机制之一。且疗效可靠，无明显不良反应，对阻止糖尿病认知功能的发生与发展有积极的意义，值得推广。由于本研究病例数有限，其机制还有待进一步深入研究。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

李晓玲:研究设计及监督实施，论文统计及撰写；朱艳霞、胡丽叶：临床资料收集，分析数据及论文资料整理；赵莉、杨轶文:临床资料搜集整理，分析试验数据