鼠神经生长因子治疗全面性发育迟缓的前瞻性随机对照研究

袁金晶 吴德 王文雯 段军 许晓燕 唐久来

（安徽医科大学第一附属医院小儿神经康复中心，安徽合肥 230022）

全面性发育迟缓（global developmental delay，GDD）是一种婴幼儿时期常见的早发性慢性神经系统疾病。GDD是指5岁以下发育早期的儿童，有多个发育里程碑落后，因年龄过小而不能完成一个标准化智力功能的系统性测试，病情的严重性等级不能确切地被评估［1］。GDD发病率约3%，为过渡性诊断，5岁以后多数发展成智力障碍，且其情绪行为异常率显著高于一般人群，严重影响患儿生活质量［2-6］。GDD的临床治疗主要是早期干预（运动疗法、语言训练和认知开发等），但效果不甚理想，也是目前临床工作中面临的棘手问题。鼠神经生长因子（mouse nerve growth factor，mNGF）是神经损伤的常用治疗药物［7］，有研究报道mNGF治疗儿童中枢神经系统损伤及发育障碍有效［8-9］，但缺乏治疗GDD的循证医学依据。本研究采用mNGF联合早期干预对GDD进行前瞻性研究，旨在观察mNGF对GDD的临床疗效，为多中心、大样本队列研究提供参考依据，弥补这一领域临床研究的不足，以供儿童康复工作者在对GDD治疗时参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

前瞻性选取安徽医科大学第一附属医院2016年7月至2017年7月收治的60例GDD患儿为研究对象，按照就诊顺序单双号1∶1随机分为常规康复组和mNGF组，每组各30例。纳入标准：（1）符合GDD诊断标准者；（2）家长知情同意，并配合治疗3个月者；（3）6个月≤入组年龄≤3岁。排除标准：（1）脑性瘫痪者；（2）典型的遗传代谢性疾病者；（3）患有严重的全身性疾病、血液系统疾病、传染病者；（4）严重癫痫者；（5）对mNGF过敏者；（6）因治疗不满3个月或不能配合评估导致资料获取不全者。

常规康复组男18例，女12例；mNGF组男19例，女11例；2组患儿性别分布差异无统计学意义（χ2=3.267，P=0.071）。mNGF组患儿入组年龄小于常规康复组［（12±6）月龄vs（18±9）月龄，t=-2.898，P=0.005］。本研究已获医院伦理委员会批准（批准文号：20200821），患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

GDD符合《精神障碍诊断与统计手册》第5版中的诊断标准［10］：（1）有2个以上发育指标/里程碑落后；（2）5岁以下发育早期的儿童；（3）因年龄过小而不能完成一个标准化智力功能的系统性测试，病情的严重性等级不能确切地被评估。

1.3 治疗方法

2组均给予同样的早期干预：运动疗法、作业疗法、言语疗法和认知开发，每日1次，连续治疗3个月。（1）运动疗法：采取Bobath等技术为主的神经发育学疗法，以及运动控制、目标导向等训练，每日1次，每次40 min。（2）作业疗法：根据儿童的精细运动功能、日常生活活动能力及社会交往能力状况进行功能训练，每日1次，每次30 min。（3）言语疗法和认知开发：包括认知训练和对各种言语障碍的治疗，如构音障碍和语言发育迟缓，每日1次，每次40 min。

mNGF组在早期干预的基础上给予mNGF（恩经复，未名生物医药有限公司，国药准字：S20060052，批号：M00032） 治疗，将18μg mNGF加入1.5 mL氯化钠注射液中溶解后肌肉注射，连续用药10 d，停药5 d，连续用药3个月。

1.4 疗效评估

采用Gesell发育量表对两组临床疗效进行评价。Gesell发育量表包括大运动、精细运动、应物能、言语能及应人能5个能区，结果用发育商（developmental quotient，DQ）表示，DQ=（发育年龄/实际年龄）×100。DQ≥86为正常，76~85为边缘水平，55~75为轻度迟缓，40~54为中度迟缓，25~39为重度迟缓，<25为极重度迟缓［11］。

1.5 统计学分析

采用SPSS18.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用两样本t检验；计数资料采用例数或百分率（%）表示。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患儿治疗前、治疗1.5个月、治疗3个月后的各能区DQ比较

mNGF组和常规康复组治疗前、治疗1.5个月的Gesell发育量表各能区DQ比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗3个月后，mNGF组大运动、精细运动和应人能区的DQ高于常规康复组（均P<0.05）。见表1~3。

表1 治疗前2组患儿各能区DQ比较 （±s）

表1 治疗前2组患儿各能区DQ比较 （±s）

注：［DQ］发育商。

组别 例数 大运动 精细运 应物能 言语能 应人能DQ动DQDQDQDQ常规康复组3053±1658±1959±1858±1859±16 mNGF组3056±1858±1958±1759±1657±18 t值0.590.06-0.310.37-0.33 P值0.560.960.760.710.74

表2 治疗1.5个月2组患儿各能区DQ比较 （±s）

表2 治疗1.5个月2组患儿各能区DQ比较 （±s）

注：［DQ］发育商。

组别 例数 大运动 精细运 应物能 言语能 应人能DQ动DQDQDQDQ常规康复组3053±1658±1859±1959±1857±17 mNGF组3061±1863±1862±1663±1663±15 t值1.790.940.741.241.60 P值0.800.350.460.220.12

表3 治疗3个月后2组患儿各能区DQ比较 （±s）

表3 治疗3个月后2组患儿各能区DQ比较 （±s）

注：［DQ］发育商。

组别 例数 大运动 精细运 应物能 言语能 应人能DQ动DQDQDQDQ常规康复组3053±1658±1959±1958±1956±16 mNGF组3066±1769±1867±1667±1568±15 t值3.072.251.821.852.94 P值0.0030.030.070.070.005

2.2 不良反应

试验过程中未见与治疗药物有关的严重不良反应，未见因注射mNGF导致的癫痫发作。2例（7%）患儿出现一过性的注射部位疼痛，临床表现为患儿烦躁、难以入睡等，多发生在用药初期，无需特殊处理，局部冷敷可自行缓解。

3 讨论

随着孕产前期保健技术的进步，越来越多极低出生体重儿、早产儿等危重患儿存活率增加，导致GDD发病率上升，严重影响儿童的身心健康发育。GDD的发病原因复杂，包括遗传、围生期和婴幼儿期因素等［12-14］。研究表明GDD患儿都存在不同类型的脑结构或脑发育异常，根据病因的不同，可导致脑白质、大脑皮质、基底核、海马和脑干等不同部位的脑损伤［15］。GDD的早期干预是基于脑可塑性和表观遗传学理论。脑可塑性是指发育中的脑在结构和功能上有很强的适应和重组能力；表观遗传学理论强调环境因素的影响，认为脑可被环境或经验所修饰［1］。目前GDD常规治疗方法是康复治疗，本团队前期对185例GDD患儿进行了持续2年的综合康复治疗和随访［14］，结果显示只有21.6%（40/185）的患儿转为正常。主要原因可能为现有的许多脑损伤的康复治疗都是通过促进大脑皮质可塑性的改变来发挥治疗作用的，而GDD患儿可能存在不同部位、不同程度的脑损伤和脑发育缺陷，单纯使用康复治疗的效果不理想［16］。

神经生长因子（nerve growth factor，NGF）作为神经系统中重要的神经营养因子，在神经细胞的发育、存活中发挥着重要作用［17-21］。在神经受损时，外源性NGF可经损伤的轴突逆行运输到神经细胞，以营养神经元并促进神经轴突延伸和髓鞘化，促进神经纤维再生，减轻神经受损程度，加快神经功能恢复［22-23］。NGF是脑可塑性的重要协调分子，能促进大脑皮质发育及损伤修复，对脑白质损伤和髓鞘成熟也具有积极作用［24］。NGF的潜在作用机制明确，是治疗GDD的一个合理的药物选择［25-26］。国内多项研究报道了NGF治疗儿童发育障碍并可改善运动功能。许凤丽等［9］研究发现，使用NGF联合Bobath法治疗运动发育迟缓患儿，可促进患儿运动发育及运动功能的恢复。赵会玲等［27］研究发现，使用NGF联合康复治疗可有效改善脑性瘫痪患儿的运动功能，且较单纯康复训练有更为显著的改善作用。

本研究结果显示，经过早期干预联合应用mNGF治疗后，患儿的Gesell发育量表大运动、精细运动和应人能DQ均得到提高，除一过性的注射部位疼痛外，未见其他不良反应，显示了其较好的疗效及安全性。其原因可能为婴幼儿时期脑可塑性强，脑损伤也处于初期阶段，通过早期注射mNGF，以保护未受到损害的神经细胞得到更好的发育，并修复受损神经，使其功能尽量恢复，减轻伤残程度，从而达到良好的康复效果［8］。本研究中mNGF组患儿入组年龄小于常规康复组，考虑为样本量较少所致，入组年龄的差异可能会对研究结果造成偏差，但2组患儿入组年龄均在3岁以内，大脑处于快速生长发育阶段，脑可塑性强，此时给予有效的早期干预，可促进脑细胞发育、髓鞘及突触形成，能促进受损大脑的修复和功能康复［28］。因此，2组患儿仍具有可比性，本研究结果具有一定的可参考性。由于本研究观察时间有限，样本数量较少，尚需进一步行多中心、大样本队列的临床试验研究，为mNGF治疗GDD提供更有力的循证医学依据。

综上所述，本研究前瞻性采用mNGF联合早期干预治疗GDD并取得了一定的疗效，提示mNGF可显著改善GDD患儿的认知、运动和社交能力，促进GDD患儿向正常儿童的转归，为临床更好地治疗GDD提供新的思路。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。