分子靶向抗肿瘤药物皮肤不良反应研究进展

石艾秀 曹双林

1宿迁市第一人民医院皮肤科，江苏宿迁，223800；2南通大学附属医院皮肤科，江苏南通，226001

随着分子生物学技术日渐成熟以及从细胞受体与增殖调控分子水平对肿瘤发病机制的深入研究发现，几乎所有恶性肿瘤的发生都与分子水平突变相关，最终导致肿瘤细胞的异常增殖，分子靶向抗肿瘤治疗应运而生。靶向治疗能为肿瘤患者提供更精确的治疗方案，具有特异性抗肿瘤作用，减少对正常组织的损伤, 明显减少系统不良反应，目前已经成为国内外抗肿瘤治疗的热点，为肿瘤个体化治疗带来希望。但其抗肿瘤作用导致的其他不良反应也接踵而至，其中最常见的是皮肤不良反应。皮肤不良反应的发生会降低肿瘤患者的依从性、影响抗肿瘤疗效、增加继发感染的风险、影响患者的生活质量，甚至增加患者至医院就诊的频率并加重肿瘤患者的经济负担[1]。

虽然患者使用分子靶向抗肿瘤药物种类不完全相同，出现的皮肤不良反应也多种多样，但这其中并不是无规律可循。按作用靶点对靶向抗肿瘤药物进行分类，归纳总结其不良反应类型及严重程度，可找出相同靶点分子靶向抗肿瘤药物致皮肤不良反应的共性及个性，正确认识与管理靶向药物皮肤不良反应。本文将从细胞膜相关抑制剂、胞内信号通路抑制剂及免疫检测点抑制剂三个方面综述靶向药物的皮肤不良反应(表1)。

表1 靶向药物不良反应总结

1 细胞膜相关抑制剂及皮肤不良反应

细胞膜相关抑制剂主要抑制相关受体及激酶的活性或与其争夺配体而发挥作用。其中，表皮生长因子受体抑制剂(epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs)、血管内皮生长因子受体抑制剂(vascular endothelial growth factor receptor inhibitors，VEGFRIs)、多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(multi-taget receptor tyrosine kinase inhibitors，MKIs)等最易产生不良反应，且临床上各具特点。

1.1 表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs) 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)在人类癌症中经常过度表达或过度激活，可以导致正常角质形成细胞的异常增殖、迁移、分化，其在毛囊基底角质形成细胞和毛囊外根鞘中表达丰富，所以EGFRIs在发挥抗肿瘤效应的同时，常常会给患者带来各种皮肤不良反应[2]，这使得EGFR成为肿瘤治疗的关键靶点。表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)是目前临床上应用最早、最广泛的靶向抗肿瘤药物之一，包括吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、尼莫珠单抗、帕尼单抗等。常见皮肤不良反应改变包括以下几个方面。

1.1.1 皮疹 EGFRIs所导致的最常见的皮肤不良反应为丘疹-脓疱样皮疹(papulopustular rash)，又被称之为痤疮样皮疹。超过75%的患者在治疗后1～2周出现皮疹，皮疹的发生呈剂量依赖性，这种皮疹主要发生在皮脂溢出部位，如头面部、耳后、前胸部、后背部等部位。皮疹的形态单一，起初为无菌性毛囊性脓疱、丘疹，可伴有瘙痒或触痛，继发金黄色葡萄球菌感染并不少见，与痤疮皮疹的不同之处在于它并不伴有粉刺、结节或囊肿，约8周后可消退，消退可出现持续的炎症后色素沉着[3]。

1.1.2 瘙痒(itching)以及干燥(dryness) 约三分之一患者在接受治疗1～2个月会出现瘙痒及干燥的症状，提示与角质层功能异常、皮脂腺功能低下相关[4]。既往有湿疹的老年人及既往接受过细胞毒性药物治疗的患者更容易发生干燥且常伴有瘙痒、脱屑，尤其容易出现在既往发生皮疹的区域，并可在整个治疗过程中持续存在，这种干燥瘙痒未加控制可进一步进展为慢性湿疹甚至继发感染。

1.1.3 甲损害 甲损害的发生率约为12%～16%，其中甲沟炎(paronychia)是非常常见的一种甲损害类型，可伴有甲裂、甲营养不良和甲襞结痂，通常发生在初始治疗的4～8周，拇指和拇趾最常受累，表现为痛性甲周肉芽形成或脆性化脓性肉芽肿样改变[5]，甲沟炎可能会继发感染。

1.1.4 毛发改变(regulatory abnormalities of hair) 治疗2～3个月左右，患者会出现发量、发质及毛发生长模式的改变，如头发生长较慢，质地变细、较脆，面部多毛、眉形的改变、甚至出现非瘢痕性的脱发(这种脱发一般会伴有瘙痒)，还有部分患者会出现睫毛的增长扭曲。

参照美国卫生及公共服务部对常见不良事件评价标准(CTCAE 5.0)可对皮疹进行分级。1～2级皮疹可不予处理或仅对症处理，3级及以上应与肿瘤科医生协商，调整EGFRI剂量甚至停药，若合并感染应选择合适抗生素治疗，必要时需口服糖皮质激素，伴有干燥瘙痒的患者应外用保湿剂。甲沟炎的处理包括消毒浸泡、局部或系统应用抗生素及糖皮质激素，避免穿不合脚的鞋子等，若出现化脓性肉芽肿，可予手术处理。过长的睫毛可能会导致角膜损伤，及时修剪可以减少对角膜的损伤[6]。此外，表皮生长因子受体抑制剂的使用也可能出现口腔黏膜炎症、毛细血管扩张、超敏反应、色素沉着等其他不良反应[7]。

1.2 血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)抑制剂 血管生成在肿瘤的生长和扩散中起着至关重要的作用，它需要信号分子(如VEGF)与正常内皮细胞表面的受体结合。血管内皮生长因子及其受体抑制剂可导致内皮细胞数量减少，微毛细血管形成减少，从而间接抑制肿瘤生长。按作用靶点不同，可以分为：靶向VEGF及VEGFR的单克隆抗体(贝伐珠单抗、雷莫芦单抗)及靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂(瑞戈非尼、阿帕替尼)。其中按不良反应的种类及特点，靶向VEGFR的TKIs我们放在多靶点酪氨酸激酶抑制剂处进行讨论。

血管内皮生长因子参与3种对组织损伤的生理反应，这3种生理反应是伤口愈合所必需的，包括：血管舒张、增加血管通透性和血管生成。故VEGF抑制剂可导致患者伤口延迟愈合，易于发生创面裂开、创面出血和创面感染等并发症。目前建议血管生成抑制剂在择期手术前至少4～6周停用，术后至少4周可恢复使用，并密切观测伤口愈合情况。

1.3 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(MKIs) 多靶点酪氨酸激酶是作用于多种信号通路的小分子，多靶点作用可以降低耐药性的发生。涉及的靶点繁多，根据其产生皮肤不良反应的共性与差异，本节我们分两部分讨论。

1.3.1 靶向血管内皮生长因子及其受体的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 靶向血管内皮生长因子及其受体的多靶点酪氨酸激酶抑制剂临床上也极易引起皮肤不良反应。代表药物包括索拉非尼和舒尼替尼及阿帕替尼等，它们是能够影响血管生成和增殖的新型多靶点激酶抑制剂。

这组MKIs虽作用靶点不完全相同，但其引起的皮肤相关不良反应存在极大的共性。其中最具代表性的不良反应是手足皮肤不良反应(hand-foot skin reaction，HFSR)，可能会影响患者生活质量，并导致剂量调整甚至治疗中断。手足皮肤不良反应见于约9%～62%的患者，一般在治疗后1～6周左右出现，表现为对称性红斑、水肿、角化过度、皮肤干燥、无水肿的痂样大疱、脱屑和感觉异常。皮疹常出现在掌趾部，尤其是受压、摩擦和外伤部位[8]。HFSR是较早出现也是最容易导致治疗中断的不良反应，因此预防显得尤为重要，可建议患者穿戴手套、厚棉袜保护手脚，避免摩擦及创伤性活动。针对红斑、角化过度及因皮疹产生的疼痛，可分别予局部外用糖皮质激素、尿素、水杨酸及系统应用非甾体类抗炎药物和普瑞巴林等对症治疗[9]。

其他的皮肤不良反应包括红斑丘疹样、麻疹样或苔藓样皮疹，头皮感觉迟钝、甲下裂出血、黏膜炎、颜面部肿胀、脱发、毛发改变、干燥症、表皮囊肿，皮肤鳞状细胞癌等不良反应在MKIs的使用中也时有发生[10-11]。

1.3.2 Bcr-abl及c-Kit抑制剂 以伊马替尼、尼洛替尼为代表的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制Bcr-abl、c-kit、PDGFR等受体活性。目前临床上主要用于慢性粒细胞性白血病、胃肠道间质瘤及皮肤纤维肉瘤等疾病的治疗。Bcr-abl抑制剂最常见皮肤不良反应包括：①皮疹多为麻疹样发疹或苔藓样皮炎，呈剂量依赖性，少数患者皮疹可达3级及以上，可通过减药、停药或加用糖皮质激素及抗组胺药缓解。研究表明，女性及使用伊马替尼是出现麻疹样发疹的独立危险因素[12]。②水肿最常见，一般用药6周左右出现，主要发生于颜面部，表现为晨起眶周水肿，严重者可出现胸腹腔积液及脑水肿，考虑与PDGFR抑制间质液稳态相关。不严重的水肿可通过限制钠盐的摄入得以缓解，若出现系统性水肿可予利尿剂系统治疗。③色素沉着与色素减退c-Kit与黑素生成、黑素细胞稳态和UVB诱导的色素沉着有关，故使用伊马替尼后可观察到患者出现皮肤、毛发的色素改变，深肤色的人往往更容易出现色素改变，这种改变一般是可逆的[13]。伊马替尼相关皮疹一般都为个案报道，既往报道过有使用伊马替尼后出现剥脱性皮炎、重症多形红斑、急性泛发性发疹性脓疱病、玫瑰糠疹、苔藓样皮炎、银屑病、光敏性皮炎等。

2 细胞内分子信号通路抑制剂及皮肤不良反应

RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)通路、PI3K-AKT-mTOR通路及Hedgehog通路是最常见的三条细胞内信号通路，当信号通路中任意一环节异常激活，均会导致许多恶性肿瘤的发生，目前这些通路的抑制剂也已成为分子靶向治疗研究的热门靶点。

2.1 RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)通路抑制剂

2.1.1 丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶抑制剂(RAF抑制剂) 丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Raf)基因家族由A-Raf、B-Raf和Raf-1(C-Raf)组成，在人类癌症中，B-Raf突变最为普遍。1型RAF抑制剂结合并抑制激酶的活性构象，包括威罗非尼和达拉非尼，主要用于治疗转移性黑素瘤；而2型RAF抑制剂索拉非尼能结合激酶的非活性构象 ，也是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(MKIs)，主要应用于不可切除的肝细胞癌和转移性肾细胞癌。1型RAF抑制剂的不良反应包括良性和恶性病变，如皮肤鳞状细胞癌(SCC)、疣状角化病、足底角化过度、Grover’s病(丘疹性棘层松解性皮病)、黑色素细胞痣及黑素瘤以及毛囊改变，脂膜炎，瘙痒及光敏性等。与单用BRAF抑制剂相比，RAF抑制剂和MEK抑制剂联合使用可延迟耐药性并显著降低了皮肤毒性[14,15]。2型RAF抑制剂的皮肤不良反应可参照非选择性血管内皮生长因子及其受体抑制剂，此处不做赘述。

2.1.2 MEK抑制剂 上游信号的突变可能会异常激活，导致RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)信号通路异常活化，汇聚于MEK蛋白，导致细胞的异常增殖。MEK抑制剂旨在在下游阻断这种信号通路的异常活化。常见的MEK抑制剂包括一代的CI-1040及二代的西鲁米替尼、曲米替尼，在结直肠癌，胰腺癌等治疗中发挥着举足轻重的作用。其皮肤不良反应与EGFR抑制剂很相似，而与同为MAPK通路抑制剂的RAF抑制剂截然不同[16]。一般对症处理即可，可参照EGFR抑制剂所致皮疹的处理方法。

2.2 PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂 PI3K-AKT-mTOR信号级联是多种恶性肿瘤的上调通路，其中mTOR抑制剂已在临床上得到广泛应用。常见的mTOR抑制剂包括替西莫司和依佛罗莫斯，已被FDA批准用于晚期或转移性肾细胞癌的治疗。其所致的皮肤不良反应主要包括口腔黏膜炎及皮疹[16]。常见的处理措施包括局部或全身应用镇痛药、糖皮质激素可缓解症状，若仍无改善可考虑暂时停药。25%～76%使用mTOR抑制剂的患者可能出现皮疹，呈麻疹样、湿疹样或痤疮样，最常累及躯干部，其次是四肢、面部及头颈部，通常在治疗后2周内出现，一般并不严重，无需调整用药剂量，处理上可参照EGFR抑制剂所致皮疹的处理。

2.3 Hedgehog信号通路抑制剂 Hedgehog信号在许多恶性肿瘤中异常激活，而最常见的靶向该通路的方法是抑制SMO的活性，几乎所有的基底细胞癌都显示出hedgehog基因信号通路(HhSP)的基因改变，Vismodegib成为Hedgehog通路抑制剂中第一个被批准用于治疗晚期基底细胞癌的靶向药物。Hedgehog信号通路抑制剂最常见的不良反应是脱发。2级脱发见于10%～14%的患者，病理改变提示毛囊异常角质化，毛囊中没有正常的毛干。这种脱发一般是可逆的，但严重影响患者的生活质量，尤其是女性患者。外用米诺地尔可改善脱发症状，但尚无任何药物可预防因Hedgehog信号通路抑制剂所致的脱发。

3 免疫检测点抑制剂及皮肤不良反应

肿瘤的免疫治疗被认为是近几年来癌症领域治疗最成功的方法之一。癌细胞能够通过激活特定的抑制信号通路(即免疫检查点)，逃避宿主免疫系统的识别和破坏。

免疫检查点抑制剂(ICPIs)是一类免疫抑制性分子，作用于细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或其配体(PD-L1)的抗体，旨在阻断肿瘤细胞与免疫系统之间的相互作用，从而促进对癌症的免疫反应。目前已成功应用于黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、前列腺癌、膀胱癌等恶性肿瘤的一二线治疗[17,18]。抗CTLA-4抗体作用于T细胞早期活化，而抗PD-1和抗PD-L1抗体主要作用于T细胞活化的末期。

ICPIs最常见免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)主要累及皮肤,发生率高达72%，严重者可导致患者停药减药。其中以斑丘疹、瘙痒及皮肤色素减退(白癜风)最为常见[19]。这种免疫检查点抑制剂相关皮疹表现为斑疹或斑丘疹，常发生于光暴露部位以及躯干、四肢等部位，可伴有瘙痒或无任何症状，皮疹和瘙痒常出现在治疗的第一个周期(即用药前3周)，轻中度的皮疹可局部应用小剂量皮质类固醇激素以及保湿剂，持续瘙痒的患者可口服抗组胺药。我们观察到，色素减退的出现一般在治疗的第8个周期，临床可表现为椭圆形脱色斑点或斑块，一般出现在发生皮疹之后，Wood灯检查可明确色素减退。值得注意的是，研究中所有出现色素减退的均为黑素瘤患者，这可能是由于黑素细胞与黑素瘤存在共同的抗原(例如MART-1，gp100，酪氨酸酶)所导致的皮肤不良反应的出现，尤其是黑素瘤患者出现色素减退可能是预后良好的表现[20]。

有文献报道使用抗PD-1抗体治疗后出现Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性坏死松解症(TEN)、药物超敏反应综合征(DRESS)、大疱性表皮松解症等严重不良反应，虽然发生率低，但仍应引起足够重视。其他不良反应包括自身免疫性皮肤病(如银屑病、大疱性天疱疮、皮肌炎、斑秃、硬皮病)，苔藓样皮炎、急性发热性嗜中性皮病(Sweet综合征)、结节病、指甲和口腔黏膜改变、神经性皮炎等也有报道[21]。

4 总结

靶向治疗的患者出现皮肤不良反应极其常见，这些不良反应极大降低了患者的生活质量及用药的依从性。正确认识各种类型分子靶向抗肿瘤药物所产生的皮肤不良反应的共性与各性，对患者进行预见性的指导与建议，可以提高肿瘤患者的依从性，进一步提高抗肿瘤治疗疗效，减少继发感染发生的风险，提高患者的生活质量，减少患者至医院就诊的频率并减轻肿瘤患者的经济负担，最终受益于广大肿瘤患者。