结外皮肤NK/T细胞淋巴瘤一例

陈腊梅 孟云芳 宋亚丽 魏欣净 张 莉

山东第一医科大学附属省立医院皮肤科，济南，250021

临床资料患者，男，77岁。全身散发皮肤肿块1个月。患者1个月前无明显诱因于双下肢出现红斑、肿块，渐增多，蔓延至躯干及双上肢。无自觉症状。精神、睡眠一般，近1个月体重减轻十余斤。有糖尿病史半年，服用药物治疗。

体格检查：各项生命体征正常。皮肤科检查：躯干、四肢见大小不一的红斑、肿块及结节，蚕豆至鸡蛋大(图1～4)，质韧至硬，有浸润感。左下肢屈侧浸润性肿块，中央坏死，结黑痂，轻触压痛。双侧腹股沟区可触及肿大淋巴结，质韧，活动，无触压痛。

图1 前胸、腹部红斑、斑块及肿块，质韧，有浸润感，无触压痛 图2 背部红斑、斑块，质韧，轻浸润感，无触压痛 图3 上肢斑块、肿块及结节，质韧，无触压痛 图4 左下肢屈侧肿块，中央坏死，结黑痂，质硬

实验室检查：血常规：白细胞3.68×109/L,红细胞4.09×1012/L，血红蛋白128 g/L,单核细胞百分比12.8%↑。凝血四项：APTT 66.9 s↑。CRP、ESR正常。外周血EB病毒DNA定量：3.59×104IU/mL↑。组织病理示表皮变薄，真皮全层大量淋巴样细胞弥漫浸润，部分区域具有亲表皮性，部分细胞胞体大，胞核圆或不规则，核染色质丰富，部分核仁清楚，可见核分裂像。血管侵犯不明显(图5～8)。免疫组化：LCA阳性，EBER(+)，CD7、CD3、CD56、Granzyme B阳性，CD2无法判读，CD4、CD8、CD20、CD30、PAX-5、TdT、CK均阴性，Ki67>80%(图9～15)。诊断：结外皮肤NK/T细胞淋巴瘤。

图5 表皮变薄，真皮全层大量淋巴样细胞弥漫浸润(HE,×40) 图6 真皮深部淋巴样细胞弥漫浸润(HE,×40) 图7 肿瘤细胞胞体大，胞核圆或不规则，可见核仁，染色质丰富(HE,×100) 图8 肿瘤细胞核染色质丰富，异型性明显，可见核分裂像(HE,×400)

图9 Ki67>80%(SP,×100) 图10 LCA阳性(SP,×100) 图11 CD3阳性(SP,×100) 图12 EBER阳性(SP,×100)

图13 CD56阳性(SP,×100) 图14 CD7阳性(SP,×100) 图15 Granzyme B阳性(SP,×100)

治疗经过：患者确诊后入住肿瘤科，采取P-Gemox方案化疗：吉西他滨、奥沙利铂、培门冬酶。肿块变小。一个月后死亡。

讨论结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(extranodal NK/T cell lymphoma，nasal type, ENKTL)是起源于成熟 NK 细胞和 NK样 T 细胞的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。过去因对该病了解较少，曾用名很多，包括有致死性中线肉芽肿、鼻部中线性网状细胞增生症、血管中心性免疫增殖性病变、血管中心性T细胞淋巴瘤等。1994年国际淋巴瘤研究小组将该病命名为血管中心性淋巴瘤(Angiocentric lymphoma)，根据该病的临床、组织形态学、分子生物学等特点，1997年WHO淋巴瘤分类草案提议将其改称为“结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤”。2001年WHO淋巴瘤分类中正式采用这一命名[1]，沿用至今。

结外鼻型NK/T 细胞淋巴瘤是淋巴造血组织肿瘤分类中的一个独立类型，几乎均为淋巴结外型，主要位于头面部(即鼻型)，既往也有报道[2]。皮肤是继鼻部之后的常易被累及的器官，胃肠道受累也多有报道，其他部位如睾丸、腺体、脾脏及中枢神经系统等部位亦可出现。有报道极少数患者初发于皮肤，无鼻腔受累，故原发于皮肤的NK/T细胞淋巴瘤曾被认为系结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的一种亚型[3]。本病例为原发于皮肤的多发性肿块及结节，起病迅速，无鼻腔受累，笔者认为此分类贴近临床，更合理。

本病多发于40岁以上成年男性，男女比例约为2～4∶1，中位发病年龄为46岁。欧洲和北美洲罕见，但东亚和中南美洲常见，特别是中国、韩国、日本[4]。临床常表现为无症状紫红色或肤色的结节和肿块，易形成溃疡，但皮损也可呈斑疹、丘疹、斑块、浸润性红斑、小结节甚或水疱等，偶可伴发热、不适、消瘦等症状，部分可并发噬血细胞综合征。发生在皮肤的结外鼻型NK/T 细胞淋巴瘤恶性程度极高，进展快、预后较差。我们报道的该患者总病程2个月余，确诊后1个月死亡。与国内外报道相一致[5,6]。

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的诊断主要依靠组织病理和免疫组化。其特征性的组织病理改变是血管中心性病变，表现为肿瘤细胞侵犯小血管壁或血管周围组织，导致组织局部缺血和广泛坏死。肿瘤细胞向真皮及皮下组织呈弥漫性浸润，瘤细胞可分为大、中、小细胞3 种，多数患者以中细胞为主或混合表现。肿瘤细胞核形不规则或卵圆形，染色质呈细颗粒状，中等量淡染或透明的胞浆，核分裂象多见。当肿瘤以小细胞为主时常会伴有多种炎细胞混合浸润：包括小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和嗜酸粒细胞，容易误诊为炎症。本例患者组织病理显示瘤细胞以中、大细胞增生浸润为主，异形性明显，血管浸润不明显，可能与取材皮损病期有关。

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的免疫表型复杂多样，肿瘤细胞可表达CD56，CD2，CD43，CD45RO，CD3ε(不表达胞膜CD3)，亦可表达细胞毒性颗粒相关蛋白如T细胞内抗原-1(TIA-1)、穿孔素和颗粒酶B。一般不表达CD3，CD4，CD5和CD8等T细胞相关抗原及成熟NK细胞抗原CD57。不表达CD20。少部分病例发现TCR基因重排阳性。

EB病毒与NK/T 细胞淋巴瘤的发生发展密切相关[7-9]。有研究指出EB病毒阴性的患者预后明显好于阳性患者[10]。所以EBV的相关检测对了解患者病情、疗效及预后比较重要。凋亡的肿瘤细胞可将EBV-DNA释放到血液中，因此外周血中EBV-DNA的定量检测可反映肿瘤的负荷和活性，EBV-DNA拷贝数升高与不良的临床参数、不良的治疗反应和不良的临床结果相关[11]。病变组织原位杂交EBER阳性居多，也证实了EB病毒参与了该病的发生和发展。本例患者起病急，疗效差，病期短，外周血EBV-DNA定量高于正常上限7倍， EBER阳性，也支持上述观点。

该患者依据临床表现、组织病理及免疫组化特征，结外皮肤NK/T 细胞淋巴瘤诊断成立。发生在皮肤的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的早期临床表现常不典型，需与多种疾病相鉴别。本患者皮损HE切片表现为真皮弥漫浸润，部分区域见亲表皮性，需要与以下亲表皮的淋巴瘤等进行鉴别：蕈样肉芽肿(MF)的红斑期和斑块期，病理可见其淋巴细胞浸润主要位于表皮与真皮交界处,浸润深度未达皮下脂肪层。常可见亲表皮现象及Pautrier微脓肿，主要表达βF1、CD3、CD4、CD5、CD8等。皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤：该病起病快，肿瘤细胞可呈现中到重度亲表皮现象，常有细胞凋亡、坏死和侵犯血管现象。大多数病例CD4和CD8均阴性，少数病例可表达CD8。冰冻切片中TCR-δ强阳性。EB病毒原位杂交为阴性。肿瘤细胞存在TCR-γ基因克隆性重排。此外，本例患者还需要与以皮肤肿块为临床表现的其他肿瘤进行鉴别，如肿瘤期或爆发性蕈样肉芽肿,原发性皮肤CD30+间变大细胞淋巴瘤，转移癌等。总之，根据临床、组织病理及免疫组化检查等手段可明确诊断并排除其他类型的肿瘤。

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤缺乏理想的治疗方案。常规化疗效果不佳时可选用造血干细胞移植。有报道该方法可延长患者的生存时间[5,12]。在临床工作中，对于不明原因的皮肤斑块、肿块、结节及溃疡，临床医生应尽早进行皮肤病理检查，以便早诊断，早治疗。