亮丙瑞林联合屈螺酮炔雌醇在子宫腺肌病患者术后的应用

盛玲玲

(新郑市第二人民医院 妇产科，河南 郑州 451100)

子宫腺肌病(adenomyosis，AM)为临床常见的子宫良性病变，多发于生育年龄妇女，发病率为7%～23%，严重影响患者的身心健康[1]。采用腹腔镜下病灶切除术治疗AM，能有效控制症状，保留生育功能，但仍面临术后高复发率的问题。亮丙瑞林为目前术后常用的预防复发的药物，能降低雌激素对残余病灶的刺激作用，使病灶萎缩，但治疗过程中患者易出现潮热、多汗、情绪烦躁等不良反应，停药后可能会复发[2]。本研究探讨亮丙瑞林联合屈螺酮炔雌醇在AM患者术后的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年5月至2020年1月新郑市第二人民医院收治的84例AM患者。按照随机数表法分为对照组和观察组，各42例。经新郑市第二人民医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属均签订书面知情同意书。对照组：年龄28～40岁，平均(33.54±1.89)岁；孕次2～4次，平均(3.12±0.35)次；产次1～3次，平均(1.85±0.40)次。观察组：年龄30～39岁，平均(34.09±2.01)岁；孕次2～4次，平均(3.26±0.32)次；产次1～3次，平均(1.96±0.47)次。两组年龄、孕次、产次比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①确诊为AM；②存在月经量过多、进行性痛经等症状；③病变局限，有保留子宫的意愿；④年龄≤40岁。(2)排除标准：①合并子宫内膜病变、子宫肌瘤、卵巢囊肿；②有短期妊娠计划；③术前接受过相关治疗；④合并肾、心、肝等器官功能严重障碍；⑤闭经；⑥卵巢功能明显减退。

1.3 治疗方法患者均接受腹腔镜下子宫腺肌病病灶切除术治疗。对照组术后给予亮丙瑞林(上海丽珠制药有限公司，国药准字H20093852)治疗，即术后次日皮下注射3.75 mg，每4周1次，共注射6次。术后给予观察组患者亮丙瑞林联合屈螺酮炔雌醇(Jenapharm GmbH & Co. KG，批准文号J20171071)治疗：亮丙瑞林用法用量同对照组；于亮丙瑞林使用第3周期结束后，开始口服屈螺酮炔雌醇，每日1片(每片含炔雌醇0.03 mg和屈螺酮3 mg)，连服21 d(1个周期)后停服7 d，第8天开始下个周期，共6个周期。

1.4 观察指标

1.4.1痛经程度 分别于术前、术后6个月、术后12个月采用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评估痛经程度，总分10分，分值与痛经程度呈正相关。

1.4.2子宫体积 分别于术前、术后6个月、术后12个月采用B超测定子宫体积，计算公式为

V=0.52×d1×d2×d3。

式中：V为子宫体积；d1为子宫×长径；d2为子宫前后径；d3为子宫横径。

1.4.3血清指标 分别于术前、术后6个月、术后12个月取5 mL肘静脉血，离心处理(转速为3 000 r·min-1，离心半径10 cm，离心5 min)，分离血清，以化学发光免疫分析法测定糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平以酶联免疫吸附试验测定。试剂、试剂盒均购自上海通蔚科技有限公司。

1.4.4症状 分别于术前、术后6个月、术后12个月采用Kupperman评分表评价低雌激素状态所致绝经期症状，包括感觉异常、潮热盗汗、失眠、抑郁、焦躁等13项。症状评分为基本分与程度分的乘积，<20分为轻度，20～35分为中度，>35分为重度。

1.4.5不良反应和复发情况 记录用药期间不良反应(失眠、乏力、恶心、潮热出汗等)及术后1 a复发情况。复发标准：子宫进行性增大，痛经及月经增多逐渐加重。

2 结果

2.1 痛经程度术后随访1 a，两组各失访1例。重复测量方差分析可知，两组处理效应与时间效应存在交互作用(F=18.354，P<0.001)，处理效应、时间效应均存在统计学意义(F组间=14.639、P组间<0.001，F时间=25.463、P时间<0.001)。术后6、12个月，两组VAS评分逐步下降，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组手术前后VAS评分比较分)

2.2 子宫体积重复测量方差分析可知，两组处理效应与时间效应存在交互作用(F=27.639，P<0.001)，处理效应、时间效应均存在统计学意义(F组间=18.694、P组间<0.001，F时间=45.369，P时间<0.001)。术后6、12个月，两组子宫体积逐步缩小，且观察组小于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组手术前后子宫体积比较

2.3 CA125重复测量方差分析可知，两组处理效应与时间效应存在交互作用(F=12.453，P<0.001)，处理效应、时间效应均存在统计学意义(F组间=9.695、P组间<0.001，F时间=15.367、P时间<0.001)。术后6、12个月，两组CA125水平逐步下降，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组手术前后CA125水平比较

2.4 VEGF重复测量方差分析可知，两组处理效应与时间效应存在交互作用(F=19.145，P<0.001)，处理效应、时间效应均存在统计学意义(F组间=15.374、P组间<0.001，F时间=26.349、P时间<0.001)。术后6、12个月，两组VEGF水平逐步下降，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组手术前后CA125水平比较

2.5 Kupperman评分重复测量方差分析可知，两组处理效应与时间效应存在交互作用(F=10.543，P<0.001)，处理效应、时间效应均存在统计学意义(F组间=9.362、P组间<0.001，F时间=14.563、P时间<0.001)。术后6个月，两组Kupperman评分高于术前，观察组Kupperman评分低于对照组(P<0.05)；术后12个月，两组Kupperman评分低于术后6个月(P<0.05)，但两组Kupperman评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组手术前后Kupperman评分比较分)

2.6 不良反应观察组潮热出汗发生率低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组不良反应发生率比较[n(%)]

2.7 复发率观察组复发率[2.44%(1/41)]与对照组[12.20%(5/41)]比较，差异无统计学意义(χ2=2.877，P=0.090)。

3 讨论

随着腔镜技术的发展，腹腔镜下病灶切除术已成为治疗AM患者的主要方案。但是，由于患者需要保留生育功能、术式操作局限以及病灶解剖位置特殊等因素的影响，术后尚有少量病灶组织残留，复发率较高。术后如何通过辅助药物治疗达到有效清除残存病灶及预防复发为当前研究的热点。

亮丙瑞林为促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist-α，GnRH-α)，能与体内GnRH受体结合，抑制垂体的性激素分泌功能，维持机体低雌激素状态，改善雌激素对残存病灶的刺激，促使病灶萎缩，减少复发，但其所致的低雌激素效应可引起更年期症状、骨质丢失，严重影响患者的治疗依从性和生活质量[3]。反向添加疗法，即在GnRH-α治疗期间加用雌、孕激素，将雌激素控制在一定范围内，能有效减轻GnRH-α的低雌激素症状[4]。本研究中观察组潮热出汗发生率、术后6个月Kupperman评分及术后6、12个月VAS评分均低于对照组，子宫体积小于对照组，可见联合用药能减少低雌激素症状，改善患者痛经程度，缩小子宫体积。屈螺酮炔雌醇片为复方制剂，有孕激素、抗盐皮质激素活性，可抑制排卵，使体内雌孕激素水平降低，同时使子宫内膜变薄，减少月经量，缓解痛经[5]。屈螺酮炔雌醇片与亮丙瑞林联合应用可能发挥协同作用，增强治疗效果。

CA125是来源于上皮性卵巢抗原的糖蛋白。VEGF可促进异位腺上皮细胞成长、转移，形成新生血管。AM患者血清CA125、VEGF明显升高，在评价治疗后疾病复发时具有关键作用[6-7]。在本研究中，术后6、12个月，观察组血清CA125、VEGF的降低程度更为明显。但两组术后1 a复发率对比差异无统计学意义，这可能与本研究随访时间较短有关。

综上所述，将亮丙瑞林联合屈螺酮炔雌醇应用于AM患者术后，能改善患者的痛经程度，缩小子宫体积，调节血清CA125、VEGF水平，降低潮热出汗等不良反应发生率。