依非韦伦治疗艾滋病发生药物不良反应的回顾性分析

秦川，李爽，夏玉朝，张勇，肖敏

(河南省传染病医院 药学部，河南 郑州 450000)

依非韦伦是第一代的非核苷类反转录酶抑制剂，由于其疗效显著，价格相对便宜，是我国艾滋病诊疗指南推荐的一线方案常用药物之一。非核苷类药物具有肝毒性、变态反应、神经系统和心脏毒性等不良反应，会影响患者的依从性、治疗效果和生活质量，目前欧美发达国家已经不再将其作为一线治疗药物[1-2]。本研究对某医院使用依非韦伦发生药物不良反应情况进行回顾性分析，为临床用药提供参考，临床医生通过监测指标，采取减少不合理联合用药和相关的预防措施等减少和预防药物不良反应的发生。

1 方法和资料

1.1 研究对象对河南省传染病医院2020年1—12月收治的1 008例艾滋病成年患者使用依非韦伦方案进行抗反转录病毒治疗的病例进行统计，并对在治疗过程中发生的药物不良反应情况进行回顾性分析，根据不良反应的严重程度对病情和预后进行跟踪1～5个月。

1.2 选取标准纳入标准：(1)根据《中国艾滋病诊疗指南(2018年版)》[1]诊断为艾滋病；(2)年龄≥18岁；(3)治疗方案中含有依非韦伦；(4)在使用依非韦伦治疗后出现药物不良反应。

1.3 不良反应和严重程度判断标准参照药物不良反应监测和管理办法中的关联性评价[3]，其中用药与药物不良反应时间关系，是否有已知类型的不良反应，停用药物或者减少剂量症状减轻或消失，再次使用可疑药品是否再次发生相同症状和是否能联合用药，病情进展等5个方面分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价6个等级。

2 结果

2.1 发生不良反应人群特征2020年1—12月住院收治的使用依非韦伦治疗的艾滋病患者共1 008人，其中男性745人，女性263人；共有158人发生药物不良反应192例次，发生率为15.67%(158/1 008)。158名发生药物不良反应的人群中男性85例，发生率11.41%(85/745)，女性73例，发生率27.76%(73/263)。年龄18～91岁，平均(51.42±7.84)岁，体质量46～75 kg，平均(57.54±4.73)kg。

2.2 不良反应表现及分布

2.2.1总体表现 158例不良反应中严重的为 37例，严重不良反应比率为23.42%(37/158)，无新的药物不良反应。根据药物不良反应发生例次的多少依次为消化道反应77例(40.10%)、变态反应49例(25.52%)、神经系统反应32例(16.67%)、肝损伤26例(13.54%)和心脏毒性8例(4.17%)。根据药物不良反应关联性评价，192例次药物不良反应中137例次(71.35%)为肯定，32例次(16.67%)为很可能，23例次(11.98%)为可能。具体分布见表1。

表1 含依非韦伦不同抗反转录病毒治疗方案发生药物不良反应情况[n(%)]

2.2.2消化系统反应 消化系统的关联性评价结果为35例肯定，32例很可能，10例可能。消化系统不良反应发生于服用依非韦伦(7.92±2.25)d，52例表现为恶心、呕吐，28例食欲不佳，17例腹痛、腹泻，其中12例合并2～3种症状。大多症状较轻，其中有8例严重药物不良反应，伴随有营养不良和变态反应，造成饮食差，乏力等现象。给予患者对症处理后大部分好转，未出现更改方案的情况。

2.2.3变态反应 变态反应的关联性评价为42例肯定，7例可能。变态反应发生于服用依非韦伦(4.75±2.13)d，最早发生于服用1次药物之后，较晚的为服用依非韦伦后3周。30例表现为皮肤瘙痒、皮疹、斑丘疹，6例伴有发热、肝损伤等症状；12例为严重变态反应，表现为全身皮疹，伴有发热、肝损伤、嗜酸性粒细胞增多，其中4例表现为剥脱性、坏死性皮炎，出现大水疱。大部分经过抗过敏治疗后症状好转，8例接受停药和抗过敏等治疗后恢复良好。

2.2.4神经系统反应 神经系统反应的关联性评价结果为30例肯定，2例可能。24例表现为头痛、头晕、失眠、焦虑，发生于服用依非韦伦后(6.63±2.47)d，改为晚上服用，坚持使用1～2周后患者逐渐耐受上述症状。3例表现为抑郁，情绪低落，2例有迫害妄想症和自杀倾向，2例表现为迟钝和认知障碍，6例更换其他药物或者进行对症治疗后症状明显缓解，2例经过上述处理后症状稍缓解。32例神经系统反应中5例联合应用莫西沙星、更昔洛韦、亚胺培南西司他丁、伏立康唑等药物。

2.2.5肝损伤 肝损伤的关联性评价结果为24例肯定，2例可能。肝损伤发生于(18.35±4.56)d，主要表现为肝功能指标异常如谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆红素升高，13例患者有临床症状，皮肤瘙痒、肝区胀疼、厌油、恶心和皮肤、巩膜黄染等，其中7例为严重不良反应。轻度不良反应给予患者护肝药对症处理后好转，中重度肝损伤患者停用依非韦伦，同时给予护肝药物，2例严重肝损伤，同时给予患者甲泼尼龙减轻炎症反应，经过处理后均有明显好转。26例肝损伤中6例联合使用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、莫西沙星、伏立康唑、伊曲康唑和复方磺胺甲口恶唑等药物。

2.2.6心脏毒性 心脏毒性的关联性评价结果为6例肯定，2例可能。心脏毒性发生于服用药物(18.92±3.25)d，主要表现为Q-T间期延长，伴有胸闷、心悸等症状。2例为严重不良反应，联合使用两性霉素B、伏立康唑药物。将依非韦伦更换为其他抗人类免疫缺陷病毒药物，合并有低钾状态，补充钾离子后症状缓解。

3 讨论

非核苷类反转录酶抑制剂依非韦伦和奈韦拉平是我国治疗艾滋病的主要药物，由于奈韦拉平严重的变态反应，其使用有限定条件[1,4]，由于依非韦伦出现神经系统反应，其也成为患者更换抗人类免疫缺陷病毒治疗方案的主要原因之一[5]。本研究发现神经系统反应、变态反应和肝损伤成为患者更换依非韦伦的主要原因，而消化道反应、心脏毒性相对症状较轻，患者能够耐受，对疾病治疗影响较小。

依非韦伦的不良反应中，发生率最高的是消化道反应，同时严重程度也最轻，对患者治疗影响最小，大多通过对症处理后能够耐受，合并营养不良的患者容易继发乏力、免疫力低下情况，出现继发感染或者原有感染控制不佳的情况，导致严重药物不良反应。依非韦伦的心脏毒性在本研究中发生率最低，可能与部分患者无症状，仅表现为心电图改变，未被及时发现有关。本研究发现心脏毒性主要发生于有心脏基础疾病或者合并使用有心脏毒性药物的患者，在艾滋病人群中，经常合并细菌、结核杆菌、真菌等机会性感染，治疗上述感染的药物如莫西沙星、伏立康唑和两性霉素B等具有Q-T间期延长的不良反应[1,6]，使用依非韦伦时心脏不良反应发生的概率增加，因此应尽量避免与上述药物联用，如需联用，要注意监测心电图。

变态反应大多表现为皮疹、瘙痒，对症处理后可继续原方案治疗；严重的如3～4级皮疹，出现剥脱性皮炎、表皮坏死溶解等需要停用药物和对症处理，这也是导致更换抗人类免疫缺陷病毒治疗方案的原因之一[7-8]。部分艾滋病患者本身有瘙痒症与反复发作的红斑、荨麻疹滤泡性丘疹，有研究认为这是由体液免疫过度激活引起的[9]，与依非韦伦引起的变态反应有重叠性，需要对药物不良反应进行关联性评价进行辨别。本研究依非韦伦的变态反应发生率为4.86%，与邹美银等[7]研究结果一致。部分肝损伤伴随变态反应，这与肝损伤的机制有关，部分肝损伤由于药物引起超敏反应继而导致肝损伤，合并有发热、皮疹，伴随嗜酸性粒细胞增多等变态反应的症状，此类肝损伤往往进展较快[10]。艾滋病患者免疫力低下，易合并结核杆菌、真菌、卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤，治疗上述疾病所使用的药物易造成肝损伤[11]，与依非韦伦联用时，需要进行鉴别是否为依非韦伦引起的药物不良反应，本研究对关联性评价较低的病例未纳入研究数据，故发生率较部分研究[12]低。

依非韦伦的神经系统反应是目前关注和研究最多的内容，早期使用会出现头痛、头晕、失眠、多梦，大多轻微且能够逐渐耐受，睡前服用药物可明显缓解症状。本研究的部分人群长期使用依非韦伦，已经耐受，未再出现神经系统的不良反应，这也是本研究较部分研究神经系统不良反应发生率较低的原因。长期使用依非韦伦可能造成焦虑、抑郁，甚至有自杀倾向，需要给予药物和心理治疗干预，也是造成更改抗人类免疫缺陷病毒治疗方案的一个重要原因[13-15]。目前研究认为神经系统的反应与血药浓度有关，部分研究认为依非韦伦的血药浓度与睡眠、焦虑或者抑郁无关，与学习、语言和认知有关[16]。依非韦伦的代谢快慢与遗传有关，因此在条件允许的情况下尽可能地进行血药浓度检测，对实现个体化给药有积极意义[17]，而且最新指南有依非韦伦在特定条件下使用400 mg的规定[1]。另外合并使用其他一些机会性感染的药物如更昔洛韦、亚胺培南、伏立康唑和左氧氟沙星等也会增加神经系统不良反应的发生率和严重程度[6]。

艾滋病患者由于其特殊性，本身会表现出皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、腹泻等症状；艾滋病患者免疫力低下，合并机会性感染较多，治疗机会性感染的药物很多与依非韦伦存在相互作用，提高了药物不良反应发生率和严重程度。本研究根据药物不良反应关联性评价标准区别依非韦伦的药物不良反应与艾滋病本身症状以及其他药物导致的不良反应。在使用依非韦伦过程中可能因药物不良反应造成更改艾滋病的治疗方案，因此要做好监测和预防措施，有条件的尽可能进行血药浓度检测，进行个体化给药，防范和减少药物不良反应的发生。