戒烟行为与肺癌相关死亡及全死因死亡风险之间的关系*

冯丽芬，陈龙，谢易娴，梁嘉琦，胡伟

510060广州，广东省卫生健康委员会政务服务中心 统计科

肺癌是严重威胁我国人民群众健康的恶性肿瘤之一，其发病率(35.95/10万)和死亡率(28.16/10万)均位居我国所有恶性肿瘤的首位[1]。流行病学研究已经证实，吸烟是肺癌等多种恶性肿瘤的危险因素，同时会增加肿瘤相关死亡和全死因死亡风险[2]。世界卫生组织报告，每3个吸烟者中就有1个死于吸烟相关疾病[3]。在一般人群中，相对于持续吸烟者，戒烟可以显著降低一般人群的全死因死亡风险[4-5]。

筛查与早诊是有效降低肺癌等恶性肿瘤发病率和死亡率的重要手段。对于参加肿瘤筛查的个体，尤其是对于筛查发现的高危或异常个体，因为患癌等风险升高的潜在影响，可能会促使这些人群改变其危险行为习惯(例如，戒烟、控制体重等)，以降低肿瘤等相关疾病的发生风险和死亡风险。个体确诊肿瘤后，如果仍然持续吸烟，将增加其治疗相关毒性、复发和死亡风险[6]。上述研究提示，肺癌等患者早期戒烟可能会降低其死亡等相关风险。但是，有关肺癌患者戒烟行为与其死亡风险方面的循证医学证据较少。因此，本研究拟利用美国前列腺、肺、结直肠及卵巢癌(prostate, lung, colorectal,and ovarian,PLCO)筛查试验数据，探讨个体在肿瘤筛查期间吸烟行为改变情况，及戒烟行为与肺癌相关死亡和全死因死亡风险的关系，研究结果将为基于筛查的行为干预提供循证医学证据。

1 对象与方法

1.1 研究设计与对象

本研究的数据来源于美国PLCO肿瘤筛查研究。PLCO研究是美国国立癌症研究院开展的一项随机对照筛查试验[7]，于1993年至2001年纳入55～74岁155 000名受试者，随机分入筛查组和对照组，分别在基线入组时和2006年进行了问卷调查，收集了受试者社会人口学(如年龄、性别、文化程度、种族等)、吸烟和饮酒等行为习惯、肿瘤家族史、慢病史等信息。所有受试者随访截止时间为其死亡时间或至2009年12月31日，以先到者为准。本研究纳入符合下列标准的受试者：1)基线调查时为现在吸烟者且既往无肿瘤病史；2)研究期间(1993年～2009年)经病理确诊为肺癌；3)2006年调查问卷为有效问卷，吸烟行为数据无缺失。

1.2 主要指标定义

戒烟行为：本研究中，将基线调查时吸烟状态为“现在吸烟”、2006年随访调查时吸烟状态为“既往吸烟”的受试者定义为已戒烟；对于基线调查和2006年随访调查时吸烟状态均为“现在吸烟”的受试者定义为未戒烟。

全死因死亡：研究期间因各种原因导致的死亡，对应的生存时间定义为从随机分组日期(即基线调查)至任何原因导致的死亡日期或随访截止日期(以先到者为准)的时间长度。

肺癌相关死亡：研究期间因肺癌导致的死亡，对应的生存时间定义为从随机分组日期(及基线调查)至肺癌所致死亡日期或随访截止日期(以先到者为准)的时间长度。

1.3 统计分析方法

年龄、体重指数等计量资料服从正态分布，采用均数±标准差描述；社会人口学特征、吸烟与饮酒行为、病理确诊的临床分期等分类资料采用频数和构成比描述。分别在全人群和不同临床分期人群中，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线图，生存曲线的比较采用log-rank法；采用单因素和多因素Cox比例风险模型分析戒烟行为与全死因死亡风险、肺癌相关死亡风险的关系，报告风险比(Hazard ratio,HR)及其95%置信区间(95%CI)。所有统计分析采用SAS 9.4软件完成，P值小于0.05(双侧)认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本情况

本研究共纳入413例肺癌患者，平均年龄为(61.9±4.8)岁，男性247人(59.8%)，非西班牙裔白种人占92%(380/413)，肥胖患者(BMI≥30 kg/m2)比例为13.3%(55/413)，饮酒者的比例为65.6%(271/413)。413例肺癌患者中，临床分期I、II、III、IV期的人数分别162例(39.2%)、25例(6.1%)、81例(19.6%)和145例(35.1%)。

在中位11.6年(范围：6～13年)的随访研究中，413例基线为现在吸烟的肺癌患者中，47.5%(196/413)的患者随访调查时已戒烟，其中I～II期、III期和IV期患者中戒烟的比例分别为52.9%、50.6%和38.6%，差异有统计学意义(χ2=7.12，P=0.028)(表1)。

表1 一般资料统计描述

2.2 戒烟行为与全死因死亡风险的关系

图1显示了戒烟者与持续吸烟者的总生存曲线，在全人群、I～II期、III期人群中，戒烟者的生存曲线均显著高于持续吸烟者。在校正了性别、年龄、种族、文化程度、一级亲属肿瘤史、基线BMI、饮酒情况、既往吸烟量、筛查分组、肺癌临床分期后，戒烟患者与未戒烟患者的全死因死亡风险无统计学差异(HR=0.87，95%CI：0.63～1.21，P=0.406)。亚组分析显示：在临床分期I～II期的肺癌患者中，相对于未戒烟患者，戒烟患者的全死因死亡风险显著下降(HR=0.46，95%CI：0.22～0.95，P=0.036)；而在临床分期III期和IV期的患者中，戒烟患者和未戒烟患者的全死因死亡风险无统计学差异，对应的HR值分别为0.50(95%CI：0.23～1.09，P=0.081)和1.55(95%CI：1.00～2.41，P=0.051)(表2)。

图1 总生存的生存曲线

表2 戒烟行为改变与全死因死亡、肺癌相关死亡风险的关系

2.3 戒烟行为与肺癌相关死亡风险的关系

图2显示了戒烟者与持续吸烟者肺癌相关生存的生存曲线，在全人群、I～II期、III期人群中，戒烟者的生存曲线均显著高于持续吸烟者。在全人群中，校正了性别、年龄、种族、教育水平、一级亲属肿瘤史、基线BMI、饮酒情况、既往吸烟量、筛查分组、肺癌临床分期等影响因素后，相对于未戒烟的患者，已戒烟患者的肺癌相关死亡风险显著下降(HR=0.70, 95%CI：0.50～0.97，P=0.034)。进一步的亚组分析显示，在临床分期I-II期的患者中，戒烟患者的肺癌相关死亡风险显著低于未戒烟的患者(HR=0.32，95%CI：0.13～0.83，P=0.018)。而在临床分期III期和IV期患者中，两者肺癌相关死亡风险无统计学差异，对应的HR值分别为0.50(95%CI：0.22～1.13，P=0.096)和1.46(95%CI：0.94～2.27，P=0.094)(表2)。

图2 肺癌特异生存的生存曲线

3 讨 论

本研究中，筛查发现的肺癌患者中近50%在筛查研究期间戒烟，这一比例远高于我国一般人群中的戒烟率(20.1%)[8]。Gummerson等[6]的研究报告，肿瘤患者在肿瘤诊断后1年内的戒烟率为35%，其中肺癌患者的戒烟率最高，达53%，这一比例与我们的研究结果类似。此外，既往研究也显示筛查阳性人群的戒烟比例远高于筛查阴性人群[9]。这些研究结果提示，肿瘤筛查过程是潜在的开展健康教育及促进健康生活方式的良好时机[10]。基于计划行为理论[11]，肿瘤筛查及筛查异常结果及时反馈可以有效提高戒烟率。在肿瘤筛查过程中加入健康行为干预和健康教育可以有效降低筛检者的疾病相关危险行为[12-13]。但是，2017年我国城乡居民健康素养水平仅为14.2%，癌症防治核心知识知晓率在10%～66%，均远低于健康中国2030设定的目标(居民健康素养水平不低于30%，癌症防治核心知识知晓率不低于80%)[3, 14]。若能有效控制癌症相关的危险因素，早诊患者中2/3的癌症患者经规范治疗可有效延长生存时间和生存质量[15]。因此，开展健康行为干预和健康促进对于肿瘤防治是非常重要的。

既往研究已经显示，戒烟可以有效降低肿瘤等疾病的发病风险。一项来自天津的病例—对照研究显示，戒烟可以降低肺癌等疾病的死亡风险[16]。另一项研究也显示，对于接受立体定向放射治疗的早期非小细胞肺癌患者，戒烟可以显著改善患者的总生存[17]。此外，肺癌诊断以后的戒烟行为可以显著改善患者的总生存[18]。本研究发现，相对于持续吸烟者，戒烟患者的肺癌相关死亡风险下降了30%。特别是在筛查发现的早期肺癌(临床分期I～II)患者中，戒烟者的死亡风险下降超过50%，其中肺癌相关死亡风险和全死因死亡风险分别降低了68%和54%。我们的研究结果进一步提示，对于肺癌患者，特别是早期患者，戒烟可以有效降低死亡风险，改善生存预后，延长生存时间。

本研究结果为肿瘤筛查人群中开展戒烟等行为干预和健康促进提供了循证医学证据。一方面，肿瘤筛查现场是开展戒烟等健康行为干预的有效场所，将肿瘤筛查与戒烟等行为干预有机结合，通过患癌风险评估及筛查结果实时反馈等方式，可以强化个体改变危险行为的动力和积极性，提高戒烟等成功率。特别地，对于筛查发现疑似病例或需要转诊确诊等情况，可以作为很好的可教育时刻，进行戒烟的强化教育[12]。另一方面，我们的研究结果提示，对于吸烟者，即使已经确诊肺癌等肿瘤，仍有必要劝导患者尽早戒烟，以降低死亡相关风险。越早戒烟，戒烟时间越长，其生存获益越明显[16]。虽然危险因素的改变可以降低肿瘤相关的疾病负担[19]，但是在行为干预研究方面，有关干预模式、干预最佳时机、干预内容等方面还需要更深入的研究。

本研究的优点在于：首先，研究数据来自于一项大型随机对照筛查研究，数据质量可靠；其次，采用了前瞻性设计，基线调查与随访调查中位时间间隔达11.6年，更能反映出戒烟行为对死亡风险的远期影响。但本研究也存在以下局限性：第一，样本量相对较小，研究结论可能现存在一定的偏性，同时，受样本量较小的限制，全死因死亡人数与肺癌相关死亡人数差异较小，而且未进行不同肺癌病理类型下的分层分析;第二，由于原始研究中未收集患者的具体戒烟时间，未将戒烟持续时长纳入考虑，戒烟持续时间长短可能会影响本研究结果;第三，由于本研究只纳入了随访调查时提供了吸烟数据的患者，样本的代表性有限，戒烟比例可能被高估；同时，由于只纳入2006年随访调查时仍存活的患者，可能存在幸存者偏倚;第四，本研究为观察性研究，部分患者的戒烟行为可能发生在肺癌诊断之前，同时可能会受到未纳入分析变量的混杂偏倚的影响，在因果推断方面需要谨慎;第五，吸烟行为通过问卷调查，可能存在信息偏倚。总体上，本研究仅探索性分析了戒烟行为对肺癌患者生存的影响，后续仍然需要大样本的前瞻性队列研究，更全面的纳入戒烟行为相关变量来确证本研究的结果。

综上，本研究发现，在肿瘤筛查发现的肺癌患者中，戒烟的比例较高；同时，戒烟可以显著降低其肺癌相关死亡和全死因死亡的风险，尤其是在筛查发现的早期患者中。研究结果提示，肿瘤筛查现场为健康行为干预提供了潜在的可能，可以触及到更广泛的人群。将戒烟等行为干预和健康行为宣教与肿瘤筛查有机结合，有望成为一种有前景的、更具成本效益的干预模式。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。