Xelox方案术后化疗Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者临床预后的列线图预测模型构建

陈志良 黄剑飞 应晓江 王奇 孙强

2017年《中国肿瘤的现状和趋势》报告结直肠癌位居我国癌症发病率的第五位，占癌症发病人口的6.79%。目前结直肠癌主要的治疗方法为手术治疗，同时辅以术前和（或）术后辅助治疗、靶向治疗等多种治疗模式［1］。Xelox化疗方案是目前临床最常用的化疗方案之一［2］。由于结直肠癌患者个体预后差异较大，如通过相应临床指标，对患者预后影响因素做出评估，并能预测患者的临床预后，有助于明确患者个体危险分层，从而合理选择治疗方式［3］。列线图预测模型可以对统计模型计算出的各影响因素给予评分，通过计算得到个体发病风险的总分，继而达到预测发病风险的目的。因此，本研究收集多中心临床数据，并纳入前期检测的癌胚抗原（CEA）水平、基质金属蛋白酶-7（MMP-7）水平、血管内皮生长因子（VEGF）水平等指标，建立Xelox方案术后化疗Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者的列线图模型，与实际情况拟合较好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年1月至2016年1月绍兴市人民医院及海军军医大学附属长征医院收治的1625例Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者临床资料作为训练数据集。纳入标准：年龄≥18岁；原发肿瘤，发病部位为结肠；病理诊断为腺癌；患者已接受原发灶手术治疗，并采用Xelox化疗方案。排除标准：临床相关数据录入不全者，包括年龄、性别、肿瘤分期与分级、实验室检查结果和随访资料等数据。最终筛选出训练数据集患者1210例。同时，收集2015年6月至2017年6月行结肠癌手术的Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者548例为验证数据集，所有患者临床信息完整，采取与训练数据集患者相同的纳入排除标准。

1.2 方法 （1）数据收集：训练数据集和验证数据集患者皆收集详细临床资料，包括性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤分期、细胞分化情况、神经侵犯情况、淋巴结清扫、化疗剂量、化疗疗程、新辅助治疗、随访方式、血清CEA、MMP-7、VEGF等数据。（2）随访：训练集中患者随访资料齐全，对验证集中所有患者皆进行为期3年的随访。第1年随访1次/月，第2年随访1次/3个月，第3年随访1次/6个月，主要通过医师面对面访问或电话联系获取患者随访资料。如未能联系到患者，则通过联系患者家属或社区医师获取相关信息。每例患者建立随访日志，记录患者出院后的预后情况。根据随访结果，计算患者的总生存期（OS），OS定义为确诊至患者死亡或者随访结束时间。随访截止日期为2020年6月30日。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0和R3.6.2软件。计数资料用n（%）表示，两组比较采用卡方检验。单因素分析采用log-rank 2检验，多因素分析中采用逐步法筛选变量，筛选出的各变量采用Nomogram列线图建立预测模型，通过C-index和校正曲线对模型进行验证。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料 训练数据集共纳入1210例患者，其中男703例，女507例，平均年龄（64.7±8.9）岁，Ⅱ期患者144例，Ⅲ期1066例，平均随访时间30.3（1272）个月，截止随访结束，共复发333例，死亡169例，OS为38.4（1072）个月。验证数据集共纳入548例患者，其中男309例，女239例，平均年龄（65.2±8.5）岁，Ⅱ期患者44例，Ⅲ期504例，随访时间27.4（1260）个月，截止随访结束，共复发124例，死亡61例，OS为39.8（1260）个月。见表1。

表1 患者基线数据的比较［n（%）］

2.2 独立预测因子 单因素Cox回归分析结果表明，患者年龄、细胞分化程度、肿瘤部位、神经侵犯、肿瘤T和N分期、淋巴结清扫数目、CEA水平、MMP-7水平、VEGF水平、新辅助化疗、Xelox方案化疗周期是患者OS的影响因素（P<0.05）。将单因素分析中有统计学意义的变量带入Cox多因素回归分析，结果表明上述变量均为影响患者OS的独立预后因素，均纳入列线图预测模型（P<0.05）。见表2。

表2 （续）

表2 训练数据集中结肠癌患者OS的影响因素分析

2.3 列线图预测模型建立和验证 根据Cox回归分析的结果，得出11个变量是Xelox化疗方案结肠癌患者手术预后的影响因素，建立列线图预测模型，通过列线图预测模型进行个体化的风险评分，并预测患者1年和3年的OS。见图1。通过C-index评价模型，训练数据集和验证数据集C-index分别为0.792和0.753。均大于美国癌症联合委员会发布的第7版TNM系统（训练数据集C-index=0.728，验证数据集C-index=0.734）。表明模型的预测能力较为精准。同时，绘制校正曲线，以模型预测的生存率作为横坐标，实际存活状态作为纵坐标。结果表明，预测模型的预测结果与实际情况拟合较好，表明预测模型具有较好的区分度和准确度。见图2、3。

图1 训练数据集结癌患者1年和3年OS的列线图

图2 预测模型与患者实际生存率对比曲线（OS终点）

图3 预测模型与TNM分期预测价值ROC曲线

3 讨论

结直癌是目前临床常见的消化道恶性肿瘤之一，病死率较高，预后情况较差，手术治疗是目前临床公认的唯一可能治愈手段［4］。在接受手术治疗后的结直肠患者，常采取化疗方案，进行综合性治疗。但由于结直肠癌患者常具有消化功能障碍，体质明显较弱，这些因素均是化疗不耐受的影响因素，因此选择合适的化疗方案显得十分必要。Xelox化疗方案采用奥沙利铂注射加希罗达口服的化疗方式，是目前NCCN指南中推荐的结直肠癌一线化疗方案，因其疗效确切、操作简便，临床上作为主要的结直肠癌患者术后辅助化疗方案［5］。然而，仍有将近50%的患者会在术后不同时间出现复发和转移，预后不理想［6］。因此，寻找合适的指标，通过构建相应的统计模型预测患者的临床预后，将有利于临床医师对患者做出个体化的评估，并及时改变治疗方案，从而有效改善患者预后。

本研究结果表明，患者年龄、细胞分化程度、肿瘤部位、神经侵犯、肿瘤T和N分期、淋巴结清扫数目、CEA水平、MMP-7水平、VEGF水平、新辅助化疗、Xelox方案化疗周期是Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者OS的影响因素。年龄是所有影响因素的对预后影响最大的指标，年龄越大，患者的预后情况越差。因此，对于年龄较大的患者，采取手术治疗的收益是否显著，需要临床医师结合实际情况个体化分析［7］。对于老年耐受性较差的患者，可能存在术后收益小于风险的情况。同时，淋巴结清扫数目作为患者预后的影响因素，建议临床医师在对患者进行淋巴结清扫时，可以适当增加数目［8］。细胞分化、肿瘤部位、神经侵犯、肿瘤的分期、新辅助化疗、Xelox方案化疗周期作为预后影响因素，与以往研究结果保持一致［9-11］。将CEA、MMP-7和VEGF作为影响因素纳入模型进行分析，结果表明三者皆为患者预后的独立影响因素。CEA作为一种消化系统的蛋白多糖化合物，是常见的肿瘤标志物之一，其与结直肠癌患者的预后相关性已得到广泛证实［12］。MMP-7是消化系统肿瘤疾病中常见的高表达指标，与肿瘤的进展情况、侵袭能力和恶性程度密切相关［13-14］。VEGF是肿瘤血管生长的重要调节因子，已有研究表明，其与肿瘤细胞的增殖、迁移和血管的构建密切相关，并且具有较高的特异性，是结肠癌患者预后的可靠预测指标［15］。同时，有研究表明，MMP-7和VEGF水平的增高与奥沙利铂抵抗具有相关性，可以作为以奥沙利铂为基础的化疗疗效预测指标［16-17］。通过多因素分析中筛选出的各变量采用Nomogram列线图建立预测模型，能得到个体预后的预计值。经验证，模型的区分度和准确性皆良好，具有一定的推广意义。同时，本研究将建立的列线图模型与美国癌症联合委员会发布的第7版TNM系统相比，训练数据集和验证数据集皆表现出更加优异的预测能力。同时，通过校准曲线的可视化分析，训练数据集的预测情况与实际情况拟合较好，而验证数据集的拟合出现一定偏差。可能与验证数据集的样本量不足、人种差异和变量选择时出现的偏倚。