改性硫糖铝及其应用研究进展

乔 帅， 金 政， 周 末， 赵 凯,3

(1.黑龙江大学 生命科学学院 黑龙江省普通高等学校微生物重点实验室, 哈尔滨 150080; 2.黑龙江大学化学化工与材料学院, 哈尔滨 150080; 3.黑龙江凯正利华生物化工科技有限公司 研发部, 哈尔滨 150080)

0 引 言

黏膜是机体的第一道屏障，其因暴露于各种环境之中而易受到侵害[1]。近年来，消化道溃疡和肠炎等胃肠道黏膜损伤疾病的患病率呈逐年增高的趋势[2]。除黏膜损伤疾病外，一些临床治疗方法也会破坏黏膜的完整性。放射性治疗引起的放射性黏膜炎会引起患者局部免疫力下降，黏膜充血,甚至糜烂；强力霉素，如四环素、多西环素和非甾体类抗炎药 (Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)会引起药物并发症和食道损伤等；糜烂、溃疡、出血、穿孔和炎症等损伤均会破坏黏膜的完整性。因此，能够提供有效保护屏障的黏膜保护剂在治疗黏膜损伤性疾病中显得至关重要。

硫糖铝(Sucralfate)作为一种黏膜保护剂，在消化道溃疡和炎症性肠病等黏膜损伤性疾病的治疗领域中应用较为广泛[3]。硫糖铝是一种蔗糖硫酸酯的碱性铝盐，性状为白色或灰白色粉末，无臭无味，有吸湿性。硫糖铝由带负电荷的八硫酸蔗糖(Sucrose octasulfate, SOS) 和带正电荷的氢氧化铝聚合物(Polyaluminium complex, PAC)构成，分子量为1 544.69，分子式为C12H30Al8O51S8·xAl(OH)3·yH2O。SOS和PAC化学结构式如图1所示。

图1 SOS和PAC的化学结构式

术后使用硫糖铝能显著降低患者痛感，缩短愈合时间，并能有效降低术后组织炎症、水肿、出血、恶心和呕吐的发生率[4-6]。另外，硫糖铝与其他药物联合治疗消化性溃疡、出血性胃炎、糜烂性胃炎和幽门螺杆菌感染等疾病，能显著提高治疗的有效率，降低不良反应发生率、复发率和治疗成本[7]。此外，硫糖铝对烧伤、百草枯中毒干预、呼吸机相关肺炎、放射性黏膜炎和功能性消化不良等疾病也有较好的疗效[8-11]。然而，由于硫糖铝仅在酸性环境下可溶，因此，其作用效果对酸性环境具有依赖性[12]，这极大地限制了硫糖铝的应用领域和范围。通过对硫糖铝改性可以大大改善硫糖铝的性能，扩大硫糖铝的应用领域和范围。

1 硫糖铝的作用机制

硫糖铝的作用主要通过两种方式实现：一是通过增强细胞对有害物质的抵抗力或减少细胞接触有害物质的方式保护现有细胞；二是通过促进细胞迁移和增殖方式修复损伤组织。

1.1 硫糖铝的屏障作用

1.1.1 形成凝胶屏障

硫糖铝口服后经过胃部低pH环境酸化形成的凝胶能黏附于溃疡面或炎症表面，填补由于胃黏膜损伤导致的黏液屏障空缺，保护受损黏膜免受胃酸、胃蛋白酶、胆酸和微生物的侵害(图2)[13]。硫糖铝结合胃蛋白酶后，可以使其活性降低，减少其对黏膜的损害。硫糖铝对蛋白的结合作用使硫糖铝能选择性地黏附于黏膜的损伤、溃疡或炎症部位。损伤黏膜部位周围的黏液含有大量细胞碎片、细胞内容蛋白或裂解蛋白，这些成分均可以结合硫糖铝并与其共同形成屏障[14]。硫糖铝能阻碍黏膜上皮与胃肠道内的菌群接触。Tryba等研究发现，硫糖铝对胃液中细菌的生长有一定的抑制作用[15]。Gianotti等研究表明，硫糖铝可以显著降低肠系膜淋巴结、肝脏、脾脏和血液中的移位细菌百分比[16]。

1.1.2 增强原有黏液层的屏障作用

Sheng等研究表明，硫糖铝能增加胃黏膜上皮细胞分泌中性脂磷脂酰胆碱和甘油磷酸酯[17]。服用硫糖铝期间，患者胃部碳酸氢盐的分泌量有明显提升，这有利于提高黏液层维持pH梯度的能力[18]。

图2 硫糖铝凝胶屏障

1.1.3 SOS形成保护性结构

食管中的pH近乎中性，这使得硫糖铝很难形成凝胶。Orlando等报道，SOS能够降低食管黏液中氢离子的通透性，对反流性食管炎是有效的[19]。Takuya等研究发现，SOS对反流性食管炎的预防和保护机制是形成保护性屏障，SOS能在食管黏膜表面形成一层均匀的厚度大于100 nm的薄层，且能有效富集于炎症病变部位[20]。SOS不影响胃蛋白酶活性，但可以保护黏膜免受反流酸和胃蛋白酶的侵害。

1.2 与生长因子相互作用

胃肠道黏膜中的生长因子，如表皮生长因子(Epidermal growth factor， EGF)、转化生长因子(Transforming growth factor-β， TGF-β)、血小板衍生生长因子(Platelet derived growth factor， PDGF)和纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor， FGF)具有促进黏膜细胞增殖、有丝分裂及血管生成的作用[21]。Konturek等研究发现，硫糖铝可以提高EGF和TGF-β水平[22]；Slomiany等证明，硫糖铝能使胃中EGF和PDGF受体的表达增加[23]。bFGF是一种非常不稳定的多肽，在胃内易被胃酸和胃蛋白酶降解。硫糖铝与bFGF具有很高的亲和力，可以防止bFGF被破坏，并降低受损皮肤部位炎性细胞因子IL-2与TNF-α的水平[24]。David等研究证明，酸性成纤维细胞生长因子(Acidic fibroblast growth factor， aFGF)与硫糖铝或SOS可以通过aFGF的聚阴离子结合位点结合，保护aFGF蛋白质结构中三个半胱氨酸残基免受氧化，从而抵抗由高温、低pH和尿素诱导的结构破坏[25]。

1.3 对黏膜微血管的保护

黏膜微血管为黏膜提供氧气和营养物质，保护微血管的完整性，维持充足的血流量，对黏膜上皮的快速修复起到重要作用。用SOS预处理可以防止乙醇诱导的微血管损伤并维持胃黏膜的血流量，硫糖铝和SOS均能刺激血管生成[26]。Sikiric等报道，硫糖铝能显著促进肉芽组织的生长[27]。硫糖铝对微血管的保护作用以及维持黏膜血流量的作用，可以被一种内源性前列腺素分泌抑制剂吲哚美辛所抑制。因此，这种作用可以归因于硫糖铝对局部前列腺素产生和释放有促进作用。

1.4 抗氧化活性

在结肠炎模型中，氧自由基(Oxygen free radicals， OFR)的产生会损伤结肠黏膜，减少杯状细胞的数量和黏液的含量，抑制黏蛋白合成，引起细胞间连接蛋白结构破坏以及细胞DNA的氧化损伤。Martinez等测定炎性组织中丙二醛(Malonaldehyde， MDA)的含量，以评估硫糖铝的抗氧化活性[28]。结果发现，用硫糖铝灌肠剂干预的前两周，炎症组织中的MDA水平显著降低，且MDA组织含量降低的效果维持约4周；通过组织学分析发现，硫糖铝能明显降低上皮细胞的损害程度，减少肠隐窝脓肿和中性粒细胞的浸润。证明硫糖铝具有清除炎症组织产生OFR的能力，降低炎症组织氧化应激水平，减轻炎症反应。

2 改性硫糖铝

2.1 酸化硫糖铝

虽然硫糖铝具有良好的屏障作用，但其作用效果具有对酸性环境的依赖性，其只能在酸性环境中形成黏稠糊状，并选择性地与受损黏膜结合。在pH高于胃部的健康黏膜上，硫糖铝无法完全酸化，只能形成松散的固态聚集体，而不是连续的一层。此外，当硫糖铝在pH=1.0环境中应用后转移到较高pH(>2.0)溶液中时，其屏障效果会减弱。研究表明，相对于pH=5.0的硫糖铝，被酸化至pH=2.0的硫糖铝对乙醇和阿司匹林等物质诱导的黏膜损伤的保护作用更强，其中对乙醇诱导的损伤的保护作用是pH=5.0的硫糖铝的8倍，保护时间为其4倍[29]。Lee等用0.3～0.6 mol·L-1HCl对硫糖铝进行酸化处理，制备了酸化硫糖铝，解除了其对酸性环境的依赖，显著改善了其水溶性，提高了其对健康黏膜的亲和力和形成营养吸收屏障的能力[30]。酸化硫糖铝可在水和模拟肠液中水合形成糊状，因此，能在胃肠道任意部位形成稳定屏障，且表现出更强的屏障效应。同时，酸化硫糖铝中的结合水能够通过真空冷冻干燥和溶剂介导脱水等方法可逆地脱水/水合，制成适合口服的干燥粉末制剂。

2.2 聚合交联硫糖铝

硫糖铝的作用效果具有明显的剂量效应，维持一定的表面浓度能较好地发挥其药理功效。当硫糖铝(片剂、悬浮剂或糊剂)溶解时，大部分单分子硫糖铝仍保持水合状态，溶解在管腔内容物中，只有少数硫糖铝粘附在黏膜表面。将硫糖铝先与苹果酸聚合，再通过钙离子的螯合作用可制备聚合交联硫糖铝，也称高效硫糖铝 (High-potency sucralfate， HPS)。单分子硫糖铝通过苹果酸聚合作用形成片状硫糖铝，其中的苹果酸部分被钙离子螯合而交联，带负电的片状硫糖铝以π-π堆积的方式层层交联，从而在黏膜上形成有序的硫糖铝复合层。聚合成片状的硫糖铝彼此优先成层，能显著降低在管腔中通过水合作用随机分散的硫糖铝的量，并显著增加整个胃肠道黏膜上的硫糖铝表面浓度，能使健康黏膜的硫糖铝表面浓度提升800%，炎症黏膜的硫糖铝表面浓度提升2 400%[31-32]。HPS给药3 h后，黏膜表面浓度保持时间至少为相同配方硫糖铝的标准效力的7倍以上，在溃疡黏膜上HPS的黏膜表面浓度为普通硫糖铝的2倍。混悬液剂型的HPS可通过脱水制成粉末或胶囊剂型，其效力保持不变。

3 改性硫糖铝的应用

作为一种良好的黏膜保护剂，硫糖铝已经在术后恢复、疾病检测及疾病防治中得到了广泛的应用[33-34]。然而，与硫糖铝相比，改性硫糖铝的作用效果更好，安全性更高，接受度更好，与损伤黏膜表面的结合能力更强，应用范围和领域更广。

3.1 酸化硫糖铝的应用

将硫糖铝在体外酸化解除其对酸性环境的依赖，可以扩大硫糖铝的应用领域和范围。

3.1.1 治疗肥胖症/糖尿病

肥胖症和糖尿病是世界性卫生难题，增强肠道屏障功能，最大幅度地减少营养物质的过多吸收是至关重要的。酸化硫糖铝的屏障效应能阻隔葡萄糖的吸收，显著降低血糖反应和葡萄糖反应。研究结果表明，酸化硫糖铝降低血糖反应的机制为局部屏障效应而不是全身反应，在治疗二型糖尿病方面具有较好的应用前景。肠屏障是管腔内物质与内环境之间的阻隔，维持肠道屏障功能是防治肠源性疾病的有效途径。Zhao等用微流控电喷雾法将酸化硫糖铝凝胶制备成微胶囊，在肠道上形成连续性较好的仿生屏障，有效地阻断食物在肠内发酵，减少脂肪生成，降低患上肥胖症的风险[35]。

3.1.2 递送生物制品

肠源性疾病直接影响肠黏膜表面，但将药物直接输送到受影响的局部肠黏膜具有一定的障碍。胃部的低pH以及蛋白酶对药物构象的破坏，使通过口服途径输送蛋白类药物的生物利用度较低。因此，为了达到预期的治疗效果，需要增加口服的剂量，但这样增加了治疗成本和副作用。作为一种药物递送载体，酸化硫糖铝能够将其包载的生物制品直接运输到肠道的靶区域，具有延长药效、降低给药频率和减少副作用的优点[36]。酸化硫糖铝能保护其包被的HRP免受胃部酸性环境的破坏，靶向递送至肠道部位，使HRP在24 h内持续释放并保留在肠道上。在口服疫苗递送过程中，胃部环境对抗原构象的破坏作用以及黏液层对抗原的快速清除作用也是需要克服的难题[37-38]。酸化硫糖铝能有效保护其包覆的抗原，具有靶向肠道的性能和一定的缓释效果，是理想的递送载体，有希望在疫苗递送领域得到应用。

3.2 聚合交联硫糖铝的应用

与硫糖铝相比，HPS能有效地刺激生长因子分泌和富集以及生长因子受体的表达，并通过提高硫糖铝表面浓度增加剂量效应，抑制门控离子通道黏膜伤害感受器，有效缓解患者的疼痛、恶心和神经肌肉痉挛[39]。术后使用HPS能迅速逆转口腔、食道、小肠和结肠的黏膜炎，且在预防高危患者的粘膜炎方面有良好效果。临床研究表明，用HPS对患者进行术后治疗，28 天内功能性消化不良和肠易激综合征症状消退率83%，一周内反流性食管炎愈合80%[40]。Cullough等研究发现，头颈部鳞癌切除术后，使用HPS进行治疗能加速创面愈合，并能在2～3 天内完全缓解放射性治疗引起的口腔黏膜炎，有利于患者恢复吞咽能力，在接受癌症治疗时维持营养状态，还能将恶心和小肠痉挛降到最低[41]。

4 结 论

硫糖铝在酸性环境中能够形成保护性屏障以及对受损黏膜的靶向性，这使其作为黏膜保护剂得到了广泛的应用。通过对硫糖铝改性可以提升其性能，并能为其开辟更多的应用领域。改性硫糖铝作为黏膜保护剂的有效性和安全性已被许多基础研究和临床研究证实，并已在多种疾病的预防和治疗中发挥了重要作用。酸化硫糖铝解除了硫糖铝对pH的依赖性，使其能在健康黏膜上形成凝胶屏障，并较好地发挥其优异性能，未来还有望应用于糖尿病和肥胖症等疾病的治疗。硫糖铝对生物制品的保护性递送性能也引起了研究者的极大关注，但目前硫糖铝作为黏膜药物递送载体的研究报道极少，有待进一步探究。