帕金森病患者血清25羟维生素D3水平与嗅觉障碍相关性研究

冯耀耀 张长国 沈文静 李兰兰

除运动症状外，帕金森病患者还有睡眠障碍、抑郁、自主神经功能障碍、嗅觉障碍等非运动症状，同样严重影响着患者的生活质量，其中嗅觉障碍是较早出现的非运动症状之一[1]。目前，嗅觉障碍发生的机制不明，可能与某些神经递质改变有关[2]。近年来研究表明慢性维生素D缺乏是帕金森病发生的一个危险因素，与帕金森病的多种非运动症状如直立性低血压、胃肠排空延迟相关已得到了证实[3,4]，因此，本次研究将初诊的帕金森病患者作为研究对象，探讨血清25 羟维生素D3 水平是否与嗅觉障碍有相关性，以期为帕金森病的防治提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年7 月至2020 年8 月在湖州市第三人民医院就诊的60 例原发性帕金森病患者，其中男性32 例、女性28 例；年龄54～76 岁，平均年龄（66.14±7.91）岁；病程1～8.5 年，平均病程（1.82±0.94）年。入组标准为：①年龄40～80 岁，符合中国帕金森病诊断指南标准[1]；②未服用过任何抗帕金森病药物。排除标准为：有鼻外伤、鼻息肉及慢性鼻窦炎及手术史；中、重度认知功能障碍，即文化程度为小学及以下者简易精神状态量表（minimental state examination，MMSE）评分＜20 分，初中及以上者MMSE 评分＜24 分。本次研究获得本院伦理委员会批准通过，所有研究对象及家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床量表评估 记录患者的统一帕金森病评定量表第3 部分（unified parkinson disease rating scale，part3，UPDRSⅢ）评分、Hoehn-Yahr（H-Y）分级、MMSE 评分，并据UPDRS Ⅲ各项评分将患者分为震颤型、混和型、少动强直型[5]，采用帕金森病非运动症状量表（non-motor symptoms scale for PD，NMSS）中的28 项评判患者的主观嗅觉变化。

1.2.2 嗅觉测试[6]采用帕金森病嗅觉障碍辅助诊断卡（由江苏金森海默生物技术有限公司生产）评价患者的嗅觉功能，取出辅助诊断卡，填写封底的个人基本信息表，共有依次标号的12 个嗅觉测试片，每个测试片题干均有4 个选项提示，被检者需选出正确的一项。依次或随机选择其中一个气味的测试片（泡皂封装的嗅觉测试蜡块），放在受试者鼻前3～5 cm 处，让受试者进行嗅闻，闻后查看对应标号的问题，从4 个备选答案中进行选择，间隔15 s后进行下一个气味检查。必须全部完成所有气味检测，计算总分作为测试结果，以6.5 分作为有嗅觉障碍的诊断界值，≥6.5 分为存在嗅觉障碍，＜6.5 分为嗅觉正常。

1.2.3 25羟维生素D3测定 收集受试者空腹血3 ml，离心分离后将血清置于-80 ℃冰箱保存，使用酶联免疫吸附法试剂盒测定血清25羟维生素D3水平。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0 软件包对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（）表示。25 羟维生素D3 与患者客观与主观嗅觉变化采用Pearson相关分析，影响客观嗅觉测试评分的相关因素采用多元线性回归。设P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床量表评估 60 例患者的UPDSR Ⅲ评分为（24.42±7.92）分；震颤型21 例、混合型8 例、少动强直型19 例；H-Y 分级为（1.86±0.72）级；NMSS-28 评分为（4.38±2.79）分；嗅觉测试为（8.76±2.33）分，其中26 例合并有嗅觉障碍，发生率为54.17%，MMSE评分（25.78±3.38）分；25羟维生素D3水平为（19.36±7.96）μg/ml。

2.2 血25 羟维生素D3 与嗅觉测试评分相关性分析Pearson相关分析显示血清25 羟维生素D3 与嗅觉测试评分呈负相关（r=-0.32，P＜0.05），血清25羟维生素D3 与主观嗅觉评分NMSS-28 评分无相关性（r=-0.15，P＞0.05）。

2.3 影响帕金森病客观嗅觉测试评分的因素回归分析见表1

表1 影响帕金森病客观嗅觉测试评分相关因素回归分析

由表1 可见，多元线性回归分析显示，血清25羟维生素D3 和少动强直型是嗅觉障碍的影响因素（P均＜0.05）。

3 讨论

嗅觉障碍是帕金森病患者早期常见的一个非运动症状，且可能出现于帕金森病运动症状之前。研究表明，在前4 年内嗅觉减退者发生帕金森病的风险是嗅觉正常者的5.2 倍，而后4 年内出现嗅觉减退者发生帕金森病的风险较嗅觉正常者没有明显增加。由此提出嗅觉障碍可能早于帕金森病的运动症状约4 年[7]。目前，帕金森病患者中嗅觉障碍发生率约为45%～96%[8]。本次研究中以未服药的帕金森病为研究对象，其嗅觉发生率为54.17%，与国外报道相类似，证实嗅觉障碍是一个常见且需要重视的问题。

近年来，研究表明高水平的维生素D 对神经系统具有保护作用，较高水平的维生素D 浓度个体其帕金森病的发病率更低，而维生素D 是否参与了帕金森病的嗅觉障碍发生未见相关报道，在本次研究中在考虑了可能影响嗅觉的相关因素如年龄、性别、病程、UPDSRⅢ评分等条件下，Pearson相关分析显示血清25 羟维生素D3 与嗅觉测试评分呈负相关（P＜0.05），说明低维生素D 水平可能参与了嗅觉障碍的发生。

帕金森病的主要病理改变是多巴胺能神经元中出现α-synuclein 为主要成分的包涵体和Tau 蛋白相关的神经纤维的聚集。在出现嗅觉障碍的帕金森病患者中，杏仁核、嗅皮质等部位也发现这些含有异常蛋白的包涵体和神经纤维聚集[9]。维生素D 及代谢产物通过多种机制如抗氧化、钙调节神经、免疫调节增加神经传导发挥神经保护作用。DeLuca等[10]发现在鼠的嗅觉系统中广泛分布25 羟维生素D3 受体，认为通过维生素D 受体信号受体发挥了细胞内信号转导而发挥了神经保护作用，减少了神经退行性变病的过程；另一方面，研究发现多巴胺系统功能的失调和乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺等系统的损害可能共同参与帕金森病嗅觉障碍的发生。研究表明25 羟维生素D3 能影响酪氨酸羟化酶和乙酰胆碱转移酶活性，两者与多巴胺和乙酰胆碱有关，而后者与多巴胺及乙酰胆碱分泌息息相关[12]，因此，25羟维生素D3可能通过影响神经递质的产生而参与了患者的嗅觉障碍的发生。

近年来研究也发现嗅觉障碍可能是帕金森性痴呆的前躯症状，一项长期随访性研究发现合并有嗅觉障碍的患者发生痴呆的风险较高[13]；另一方面，血清维生素D3 与认知功能障碍或痴呆可能相关，Peterson 等[14]指出高水平的维生素D3 与较好的认知相关，因此，低维生素D水平可能是预测嗅觉障碍及认知功能的重要指标。

综上所述，25 羟维生素D3 与帕金森病的嗅觉障碍相关，维生素D 可能通过影响嗅觉系统蛋白沉积和神经递质的合成参与了嗅觉障碍的发生，提示早期补充维生D 可能会减少帕金森病嗅觉障碍程度。本次研究的不足之处是研究病例相对较少，缺乏对照组，下一步需扩大样本量并研究不同病程的帕金森病患者的血清25 羟维生素D3 与嗅觉障碍的相关性。