IL-17A、sICAM-1及sE-选择素与RA患者疾病活动度及疗效的关系

任占芬 郑学军 罗寰 方晓 李红燕 赵春桃

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的慢性的、以持续性滑膜炎和血管炎为基本病理特征的全身性自身免疫性疾病；主要表现为受累关节疼痛、肿胀以及功能障碍［1］。该疾病早期病情隐匿，诊断较困难，故寻求能为RA 诊断、病情监测和预测疗效提供可靠依据的分子标记物成为国内外学者关注的焦点［2］。可溶性细胞间粘附分子-1（Soluble Intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）与可溶性E 选择素（Soluble e-选择素，sE-选择素）均是介导粘附反应重要的粘附分子，主要介导血液流动状态下白细胞与血管内皮细胞的局部粘附，从而促进机体的炎症反应［3］。近年来有研究发现，白细胞介素17A（Interleukin-17A，IL-17A）在RA 的发病中起着关键的作用［4］。本研究就RA 患者IL-17A、sICAM-1 及sE-选择素水平变化与疾病活动程度、治疗疗效的关系进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月至2018年12月本院收治的110 例RA 患者，其中男28 例，女82 例，年龄平均（55.21±5.37）岁，平均病程（5.71±2.08）年；根据RA患者病情活动度评价表［5］（Disease activity score 28，DAS28）分为：低活动度36 例（2.6＜DAS28≤3.2），中活动度48 例（3.2＜DAS28≤5.1），高活动度26 例（DAS28＞5.1）。纳入标准：①研究组均符合RA 的相关诊断标准［5］并结合实验室检查以及影像学检查明确诊断；②临床资料完整且真实；③所有患者入院前1 个月均未接受相关治疗。排除标准：①存在重要脏器或内分泌、血液系统病变者；②存在精神疾患、意识障碍等依从性差的情况；③既往有相关药物过敏史。

另选取同期于本院进行健康检查的正常人群作为对照组，共65 例，其中男29 例，女36 例，平均年龄（55.72±5.51）岁。两组在性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究均经一员伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

研究组患者入院后，予甲氨蝶呤片（湖南正清制药集团股份有限公司生产，国药准字H19983205；2.5 mg）口服，5 mg/次，1 次/周；美洛昔康片（湖南明瑞制药有限公司生产；国药准字H20010436；7.5 mg）口服，15 mg/次/天。治疗6 个月，在治疗过程中患者如出现胃部症状时可常规予胃部黏膜剂等进行对症治疗。

1.3 检测方法

取所有受试者清晨空腹静脉全血5 mL，采用未加抗凝剂的标准采样管进行采集，离心（3 000 r/min，10 min）取血清后分别存放在聚丙烯EP 管中，在-80℃冰柜中待检。采用酶联免疫法检测两组的IL-17A、sICAM-1 以及sE-选择素等因子的表达水平，试剂盒均购自上海一研生物科技有限公司；使用血凝仪器（Sysmex CS5100）检测两组的D-二聚体（D-Dimer，D-D）的表达水平；检测严格按照仪器操作规程及试剂说明书进行检测。

1.4 疗效判定

疗效标准［6］：①晨僵时长不超过15 min；②未见疲乏感；③关节处未见压痛感；④关节处疼痛消退；⑤关节处未出现软组织肿胀情况；⑥红细胞沉降率（Equivalent Series Resistance，ESR）：男性≤20 mm/h；女性≤30 mm/h。临床控制：符合以上6项标准；显效：符合以上任意5 项标准；好转：符合以上任意3～4 项标准；无效：符合项目低于3 项。总有效率=100%-无效率。IL-17A［4］、sICAM-1［3］、sE-选择素［3］、D-D［7］判断标准：当IL-17A＞32 pg/mL、sICAM-1＞640 μ g/L、sE-选择素＞14 μ g/L、D-D＞0.7 ng/L 时即为高水平，反之即为低水平。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行分析，计量资料以（）表示，采用t/F检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；Pearson 直线相关分析疾病活动度与RA 患者IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D 水平的相关性；影响RA 治疗疗效的相关因素采用多元Logistic 回归分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D 水平比较

研究组IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D 水平比较（±s）Table 1 Comparison of the levels of IL-17A，sICAM-1，Se selectin and D-D between 2 groups（±s）

表1 两组IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D 水平比较（±s）Table 1 Comparison of the levels of IL-17A，sICAM-1，Se selectin and D-D between 2 groups（±s）

组别研究组对照组t 值P 值n 110 65 IL-17A（pg/mL）41.32±17.59 22.10±9.45 8.136＜0.001 sICAM-1（μg/L）1436.58±335.24 426.30±212.68 21.826＜0.001 sE-选择素（μg/L）25.36±15.22 9.78±4.10 8.073＜0.001 D-D（ng/L）3.25±1.67 0.40±0.22 17.675＜0.001

2.2 不同疾病活动度患者IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D 水平比较

不同疾病活动度患者IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D 水平比较：重活动度组＞中活动度组＞低活动度组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同疾病活动度患者IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D 水平比较（±s）Table 2 Comparison of the levels of IL-17A，sICAM-1，Se selectin and D-D in patients with different disease activity（±s）

表2 不同疾病活动度患者IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D 水平比较（±s）Table 2 Comparison of the levels of IL-17A，sICAM-1，Se selectin and D-D in patients with different disease activity（±s）

注：与低活动度组比较，aP＜0.05；与中活动度组比较，bP＜0.05；与重活动度组比较，cP＜0.05。

组别低活动度组中活动度组重活动度组对照组F 值P 值n 36 48 26 65--IL-17A（pg/mL）31.38±11.47 40.39±15.26a 50.67±19.55ab 22.10±9.45abc 34.30＜0.001 sICAM-1（μg/L）843.36±246.37 1367.49±289.56a 1943.58±365.27ab 426.30±212.68abc 240.62＜0.001 sE-选择素（μg/L）18.52±8.78 24.33±13.68a 30.28±17.24ab 9.78±4.10abc 29.01＜0.001 D-D（ng/L）2.68±1.05 3.16±1.37a 4.31±1.69ab 0.40±0.22abc 107.28＜0.001

2.3 IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D 水平与RA 疾病活动度及类风湿因子的关系

IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D 水平与RA 患者疾病活动程度呈正相关（P＜0.05），与类风湿因子水平无明显相关性（P＞0.05）。见表3。

2.4 110 例RA 患者治疗疗效情况

110 例患者治疗有效率为78.18%，无效率为21.82%。按照治疗疗效，将研究组患者分为有效组（n=86）和无效组（n=24）。IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D 高水平患者较低水平患者治疗无效率更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 RA 患者治疗疗效［n（%）］Table 4 curative effect of RA［n（%）］

2.5 影响RA 患者治疗疗效的相关因素研究

IL-17A（高水平）、sICAM-1（高水平）、sE-选择素（高水平）及D-D（高水平）为影响RA 患者疗效的独立危险因素（P＜0.05）。见表5。

表5 影响RA 患者治疗疗效的相关因素研究Table 5 study on related factors influencing therapeutic effect of patients with RA

3 讨论

目前，临床评估RA 疾病活动度内容主要包括临床症状、血清学分子指标、关节功能以及影像学资料等，其中血清学指标具有简单快捷、准确性高等优势，是指导RA 临床诊治的重要手段［8］。

细胞粘附分子（Cell adhesion molecule，CAM）是一种信息交流的可溶性递质，已有多个研究证实，细胞粘附分子在RA 的发生、发展中起着关键的作用［9］。本研究结果显示，RA 患者血清sICAM-1及sE-选择素水平明显高于对照组人群。多因素Logistic 回归分析结果显示：sICAM-1 及sE-选择素高表达水平是影响RA 患者疗效的独立危险因素，可作为预测患者疗效的有效指标。分析sICAM-1及sE-选择素高表达水平的原因：循环中的白细胞通过sICAM-1 及sE-选择素等细胞粘附分子的介导，与关节囊内层滑膜血管内皮细胞结合，并移游至血管外，在滑膜聚集并滞留，从而导致滑膜局部出现炎症，当局部出现炎症反应后，肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）等炎性因子会随之增高，导致滑膜处的炎症反应进一步加重，使关节被破坏［10］。而这些炎性因子可通过促进对应的内皮细胞表达sICAM-1 及sE-选择素等细胞粘附分子来介导白细胞与血管内皮的局部粘附而使炎症持续加重，并形成恶性循环。

近年来凝血功能异常在RA 的发病过程中发挥的作用已受到诸多学者的关注。D-D 是一种纤维蛋白降解产物，其水平升高提示体内存在高凝状态［7］。Vranic 等［11］研究发现RA 患者体内D-D水平较健康体检者明显增高，且随着该疾病活动度的增高D-D 水平呈上升趋势，其认为D-D 可作为RA 病情活动程度的评价指标，本研究结果亦证实了这一结论。Th17 细胞是引发自身免疫性疾病的主要效应因子，IL-17A 是Th 细胞的标志性因子，具有强大的致炎作用；在机体出现炎症反应后，IL-6 等炎性因子会刺激THO 细胞产生Th17 细胞，从而使机体内IL-17A 水平上调［12］。本研究中，疾病活动度随IL-17A 水平升高而加重，表明其在评估RA 发生发展及治疗疗效中具有良好的辅助作用。DAS28 评分为临床常用的评估患者疾病活动程度的量表，该量表评分越高代表患者病情及关节损坏越严重［13］。本研究显示，IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D 水平越高，RA 患者DAS28 评分越高，表明以上指标可反映RA 患者的疾病活动程度，可作为疾病活动程度的评估指标。

综上所述，IL-17A、sICAM-1、sE-选择素及D-D 在RA 患者中显著上升，与患者疾病活动度关系密切，是影响RA 患者疗效的独立危险因素。临床可加强以上指标的检测，以了解RA 患者疾病活动程度，从而指导选择有效的个体化治疗方案。