磷酸西格列汀与瑞格列奈对2型糖尿病的疗效及对GLP-1的影响

龚为红 叶云辉 刘红景

磷酸西格列汀（Sitagliptin Phosphate）为一类新型的肠促胰岛素类降糖药物，是2017年版中国糖尿病防治指南在二甲双胍基础上二联治疗的一线用药［1］，作为新型抗糖尿病药物，磷酸西格列汀与其它传统抗糖尿病药物的疗效比较研究报道并不鲜见。瑞格列奈（Repaglinide）单药在早期2 型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）的疗效比较研究在国内外并不多见。瑞格列奈作为世界上第一个餐时血糖调节剂，其按需促泌，模仿生理性胰岛素分泌，对恢复早相胰岛分泌功能从而改善血糖方面具有良好的疗效。磷酸西格列汀与瑞格列奈均为主要作用于餐时的促胰岛素分泌剂，而磷酸西格列汀主要是通过升高胰高血糖素样肽（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）而发挥保护胰岛功能、改善血糖的作用，因此推测瑞格列奈是通过促进GLP-1 分泌而具有模仿生理性胰岛素分泌的作用。国外曾有一篇报道指出［2］“二甲双胍控制不良的2 型糖尿病患者加用瑞格列奈与格列齐特治疗对GLP-1 的影响”，结果发现二者对GLP-1 无直接影响，而国内外无其他相关文献报道，值得进一步研究。

1 对象与方法

1.1 一般资料

2018年12月至2020年12月按1999年糖尿病诊断标准和分型［3］，筛查出的2 型糖尿病患者92例，男50 例，女42 例，平均年龄（48.7±8.6）岁，BMI（25.62±3.06）kg/m2。随机将研究对象分为磷酸西格列汀组（男26 例，女20 例）和瑞格列奈组（男24例，女22 例）。纳入标准：入选患者均未进行过降糖治疗，主观依从性好。排除标准：排除糖尿病急性并发症，急性严重感染，严重心、肝、肾功能不全，存在手术或其他应激情况者。研究获芜湖市第五人民医院伦理委员会批准，所有受试者均知情同意。

1.2 研究方法

治疗前：所有患者均在门诊治疗，进行糖尿病教育，问病史、体检、记录一般资料（身高、体重、血压），禁食至少12 h 清晨空腹行葡萄糖耐量试验（OGTT）及胰岛素释放试验、HbAlc、血脂、肝肾功能测定，OGTT 后120 min 血样，室温静置，于1 h内以3 600 r/min 离心10 min，提取血清，标本于-70摄氏度冰箱保存待测GLP-1。整个试验期不使用其他影响血糖的药物。短期治疗：两组均在饮食控制及运动干预的基础上，分别给予磷酸西格列汀［规格：100 mg，批号：国药准字J20140095 Merck Sharp&Dohme（Australia）Pty.Limited］100 mg，1 次/日，瑞格列奈［规格：2 mg，批号：H20130021诺和诺德（中国）制药有限公司］1 mg，3 次/日，餐前服用。整个实验过程中，所有受试者均被指导维持相同水平的能量摄入和体力活动。以空腹血糖（FBG）＜6.l mmol/L 为血糖控制目标，磷酸西格列汀［规格：100 mg，批号：国药准字J20140095 Merck Sharp &Dohme（Australia）Pty.Limited］治疗组药物剂量不做调整，瑞格列奈治疗组：起始剂量为1 mg，3 次/日，如出现FPG≥6.0 mmol/L，则增加瑞格列奈剂量，最高可调整至2 mg，3 次/日，每月调整1 次药物剂量。观察不良反应及低血糖发生情况。低血糖症状定义为心慌、乏力、出冷汗，进食后缓解，低血糖定义为血糖小于3.9 mmol/L，严重的低血糖反应定义为血糖小于3.0 mmol/L，同时伴有抽搐、意识障碍或定向力障碍、昏迷等。治疗12周后所有患者重复检测治疗前基线观察指标。采用本院生化实验室自动生化分析仪测定血糖、血脂，采用本院内分泌科实验室离子交换高压液相色谱分析法测定HbA1c，化学发光法测定胰岛素，ELISA 法检测GLP-1（上海联硕生物技术公司提供）。采用HOMA 模型计算治疗前后胰岛β细胞功能指数HOMA-β=20XFINS/（FBG-3.5），胰岛素早期分泌指数，即△I30/△G30=（INS30-INS0）/（G30-G0），评价胰岛功能及早时相胰岛分泌功能；胰岛素抵抗指数（HOMA-IR=FINSaFPG/22.5）评价胰岛素抵抗程度。安全指标：肝肾功能均在本院相关实验室检测。FBG、PBG、HbA1c、TG、TC 等的值可以改变血糖及胰岛素的的大小。

1.3 统计学处理

使用SPSS 25.0 对数据进行统计学处理；计量资料以（）表示，两组间用t检验，多组间采用单因素方差检验；计数资料以n表示，采用χ2检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较

试验共进行12 周，瑞格列奈组有2 例患者均因血糖控制良好自行停药脱落。两组的年龄、BMI、HbA1c 和GLP-1 等基线指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者基线时各指标的比较（±s）Table 1 Comparison of indicators between 2 groups of patients at baseline（±s）

表1 两组患者基线时各指标的比较（±s）Table 1 Comparison of indicators between 2 groups of patients at baseline（±s）

项目男/女BMI（kg/m2）Wt（Kg）MAP（mmHg）FBG（mol/L）PBG（mol/L）HbA1c（%）HOMR-β△I30/△G30 HOMR-IR TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）GLP-1（0）（pg/mL）GLP-1（120）（pg/mL）磷酸西格列汀组（n=46）26/20 26.02±3.47 69.40±15.53 101.10±12.70 7.35±1.29 15.10±3.00 7.73±0.71 54.20±22.28 4.06±2.35 3.21±1.65 2.64±2.49 5.12±0.98 1.41±0.35 2.51±0.94 116.44±21.22 134.72±21.63瑞格列奈组（n=46）24/22 25.01±2.42 68.54±9.35 103.90±12.10 7.61±1.41 15.58±3.38 7.85±1.06 45.88±37.76 2.60±2.39 2.82±1.59 3.18±3.25 5.55±1.34 1.47±0.76 2.59±1.10 119.15±21.95 135.72±26.22 t/χ2值0.175 0.020 0.009-0.041 0.080-0.020 0.082 0.043 0.032 0.269 0.125 0.161 1.094 2.881-0.109-0.048 P 值0.675 0.887 0.993 0.967 0.777 0.886 0.774 0.836 0.975 0.789 0.900 0.688 0.090 0.080 0.140 0.776

2.2 两组治疗后一般资料及生化资料的比较

治疗12 周后，两组FPG、2hPG、HbAlc 较基线均下降，差异有统计学意义（P＜0.01），但瑞格列奈组FPG、HbAlc 下降更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。磷酸西格列汀组BMI、MAP 及TG 均有下降，差异有统计学意义（P＜0.05），而瑞格列奈组变化比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后各指标的比较（±s）Table 2 Comparison of indicators before and after treatment in 2 groups（±s）

表2 两组治疗前后各指标的比较（±s）Table 2 Comparison of indicators before and after treatment in 2 groups（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；两组变化量比较，表示cP＜0.05。

项目WHR BMI（kg/m2）Wt（kg）MAP（mmHg）FBG（mol/L）PBG（mol/L）HbA1c（%）HOMR-β HOMR-IR△I30/△G30 TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）磷酸西格列汀组（n=46）治疗后0.91±0.58a 24.89±3.03b 68.12±15.43b 93.4±6.3b 6.47±0.90b 11.30±3.62b 6.65±0.40b 65.54±30.62a 2.67±1.60 5.67±3.87b 1.65±0.88a 4.88±0.81 1.41±0.36 2.72±0.72降（升）幅0.01±0.03 1.13±1.40 1.28±1.88 7.7±9.8 0.88±1.31 3.81±3.03 1.08±0.87 11.34±25.68 0.54±1.41 1.61±2.63 0.99±2.38 0.21±0.86 0.00±0.26 0.24±1.06瑞格列奈组（n=46）治疗后0.80±0.07 24.79±2.30 67.75±9.06 102.7±7.0 4.99±1.06b 9.90±3.25b 5.87±0.58b 62.73±54.57 2.03±1.18b 4.91±4.91b 2.35±1.26 4.97±1.04a 1.31±0.31 2.60±0.99降（升）幅0.00±0.02 0.31±0.66c 0.79±1.78 2.4±1.3c 2.63±1.58c 5.69±5.11 1.98±1.00c 16.85±61.27 0.78±0.83 2.31±3.97 0.84±3.25 0.53±1.06 0.16±0.76 0.01±1.11

2.3 两组治疗前后胰岛功能及GLP-1 的比较

治疗后磷酸西格列汀组0 及120 min GLP-1 较治疗前均升高，差异有统计学意义（P＞0.05）；而瑞格列奈组0 及120 min GLP-1 变化比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后GLP-1 的比较（±s）Table 3 Comparison of GLP-1 before and after treatment in 2 groups（±s）

表3 两组患者治疗前后GLP-1 的比较（±s）Table 3 Comparison of GLP-1 before and after treatment in 2 groups（±s）

组别磷酸西格列汀（n=46）治疗前治疗后t 值P 值瑞格列奈（n=46）治疗前治疗后t 值P 值GLP-1（0 分）116.44±21.22 134.72±21.63 55.114 0.000 119.15±21.95 135.72±26.22 31.619 0.000 GLP-1（120 分）134.27±21.5 117.36±15.25 14.800 0.000 154.7±24.13 123.2±19.35 63.149 0.000

2.4 安全性比较

两组均未出现严重低血糖反应、严重胃肠道反应、肝肾功能损害及其他不能耐受的副作用，表明在本研究中两药均表现出了良好的耐受性。磷酸西格列汀组在受试期间有3 例患者出现轻度腹胀不适、食欲下降，1 例出现轻度头晕，均可耐受；瑞格列奈组有3 例患者出现轻微低血糖症状（饥饿感，乏力），测血糖大于3.9 mmol/L，进食后均自行缓解。整个试验过程均无患者因不良反应退出。两组比较：磷酸西格列汀更易出现食欲下降，从而更有利于体重的控制，且低血糖症状的发生率较瑞格列奈低。

3 讨论

2 型糖尿病是一种慢性进展性多系统性代谢性疾病。其主要的生理病理机制是胰岛素抵抗和胰岛β 细胞功能缺陷导致的胰岛素分泌相对或绝对不足。此外，近来的研究表明［3］，磷酸西格列汀作为一种肠促胰岛素类药物，其主要通过抑制GLP-1 的降解而发挥葡萄糖依耐性的降糖作用且在国外的诸多研究都被证明具有肯定的疗效和安全性［4-5］，meta 分析表明磷酸西格列汀确有改善β 细胞功能的作用［6］。而瑞格列奈与磺脲类促泌剂不同的是［7-8］，它与胰岛素受体结合具有“快速结合、快速解离”的特点，且其促胰岛素分泌作用也具有葡萄糖依耐性，有离体动物实验证明其仅在3.0～10.0 mmol/L 血糖浓度下才表现出显著增加胰岛素释放的功能，且其主要的代谢产物几乎不具降糖活性。

磷酸西格列汀与瑞格列奈对2 型糖尿病的疗效，与胰岛素受体的作用特点还可防止对β 细胞的过度刺激，从而起到了保护胰岛功能的作用。此外，瑞格列奈能模仿生理性胰岛素分泌，明显改善T2DM 患者早时相胰岛素分泌的质与量，有利于降低餐后血糖及全天的平均血糖波动幅度［9］。新近研究发现二甲双胍可同时促进GLP-1 分泌和增加其敏感性，其机制可能是由过氧化物酶体增殖物激活受体α 介导的［10-13］。而有研究表明格列奈类药物亦可激活过氧化物酶体增殖物受体γ 基因，促进胰岛素分泌及改善胰岛素敏感性。

磷酸西格列汀与瑞格列奈对GLP-1 的影响。本研究结果表明，磷酸西格列汀组体重及平均动脉压的下降可能均与磷酸西格列汀升高GLP-1 水平作用有关，减少能量摄入从而降低体重［14］。而GLP-1上升还可减少患者水钠摄入增加尿钠排出从而降低血压［15］。磷酸西格列汀胰岛功能有所改善，同时刺激B 细胞新生和增殖有关［16］。由于瑞格列奈降糖作用更强，而GLP-1 的变化差异无统计学意义，提示瑞格列奈改善血糖的机制与GLP-1 无直接关系。本研究不良反应结果显示，磷酸西格列汀与瑞格列奈均具有良好的耐受性，前者饱腹症状较后者多，与国内余亚信、陈军等的研究结果一致。

综上所述，单用磷酸西格列汀与瑞格列奈在控制早期T2DM 患者血糖各项指标及早相胰岛功能均具有良好的疗效，且依从性和耐受性高。较瑞格列奈相比，磷酸西格列汀在低血糖发生率、减轻体重和降低血压方面更具优势，且服药方便灵活，依从性好，是肥胖及或伴有高血压的糖尿病患者的优先选择。