既往孕次对初产孕妇妊娠结局影响的队列研究*

李 秀, 罗 璨, 李 妍, 吴远珏, 熊 婷，4△

1华中科技大学同济医学院医院护理部,武汉 430030 2华中科技大学同济医学院公共卫生学院营养与食品卫生学系,武汉 430030 3华中科技大学同济医学院附属协和医院临床营养科,武汉 430022 4广州医科大学公共卫生学院营养与食品卫生学系,广州 511436

近年来，由于人们生育观念的改变、生活环境的变化和生活压力的增加等原因使得人工流产或者自然流产的发生率不断增加，从而导致越来越多初产孕妇存在多次怀孕的经历。但是无论哪种形式的妊娠骤然终止都是对女性正常生理妊娠过程的非正常阻断，对妇女的身心健康尤其是生殖功能会带来一定程度的不良影响。本研究基于同济出生队列项目，采用前瞻性队列研究的方法探讨育龄妇女既往孕次对初产孕妇妊娠结局的影响，为预防不良妊娠结局的发生提供参考，也为临床工作提供指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年3月至2020年1月参加同济出生队列，孕周<16周且有生育意愿并能随访至妊娠结局的孕妇。排除标准：①多胎妊娠、经产；②患有严重脏器功能障碍或恶性肿瘤等重大疾病；③失访、异常妊娠、自发或人工流产、死胎及死产；④孕次、产次及妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)诊断、新生儿出生体重或新生儿出生孕周等资料不完整。本研究已获得华中科技大学同济医学院伦理委员会批准，所有调查对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 研究设计 采用前瞻性出生队列研究方法，收集研究对象人口学、社会经济学信息和临床特征资料，并追踪研究对象妊娠结局资料。

1.2.2 暴露因素 无既往怀孕史孕妇为非暴露组，有既往怀孕史的孕妇为暴露组。

1.2.3 混杂因素 孕妇孕前体质量指数(body mass index，BMI)、身高、年龄、教育水平、家庭月人均收入、孕期增重(gestational weight gains，GWGs)、孕前饮酒、吸烟习惯等。

1.2.4 结局指标 采用GDM、早产、巨大儿、低出生体重儿(Low birth weight，LBW)、大于胎龄儿(large for gestational age，LGA)、小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)等不良妊娠结局作为结局指标。GDM诊断参考国际糖尿病与妊娠关系研究协会2010年发布的诊断标准[1]。于孕24～28周期间行2 h口服葡萄糖耐量试验后，空腹血糖、1 h负荷血糖、2 h负荷血糖的上限值分别为5.1、10.0、8.5 mmol/L，三项指标中任何一个指标达到或超出上限值即被诊断为GDM。早产儿定义为出生孕周<37周的活产婴儿。SGA和LGA按照出生体重和孕周分类，新生儿出生体重低于同性别、相同孕周的第10百分位数为SGA，大于第90百分位数为LGA[2]。按出生体重分类，新生儿出生体重<2500 g为LBW，≥4000 g则诊断为巨大儿。

1.3 质量控制

①在调查问卷设计阶段，由项目专家进行问卷的初步设计，征求同领域内其他专家意见和建议并根据预调查反馈的问题进行修订。对重要的暴露指标和结局变量均有明确定义和诊断的标准。②资料的收集阶段，由预防医学相关专业的硕士或博士研究生完成。所有研究生均经过统一的培训并考核合格。调查问卷的每个问题采用统一标准。③问卷的录入阶段,收集的问卷使用Epidata 3.1软件建立数据库并设立质控程序进行双人双录入，并对录入的问卷进行一致性检验，保证数据录入的准确性；同时通过逻辑校对等手段对数据库进行检验，以确保每次录入的数据与原始数据一致。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 人群的基本特征

本研究共纳入1686名孕妇进行数据统计分析，孕妇民族主要为汉族，占98.0%。孕妇平均年龄为(28.4±3.0)岁，且25～30岁的孕妇1118名，占比66.3%；30～35岁的孕妇356名，占比21.1%；25岁以下孕妇162名，占比仅9.6%；35岁以上孕妇50名，占比3.0%。孕前BMI平均值为(20.9±2.9)kg/m2，其中孕前BMI正常孕妇(18.5～24.0 kg/m2)占68.6%，孕前BMI<18.5 kg/m2孕妇占18.1%，超重以及肥胖(BMI≥24.0 kg/m2)孕妇占13.3%。本调查人群47.5%孕妇具有本科及以上学历，大专/职大学历占32.6%，高中/中专学历及以下者占19.9%。家庭月人均收入在5000元以下的孕妇占14.2%；10000元及以上的占28.7%。3.3%孕妇怀孕前有吸烟习惯；6.2%孕妇孕前有饮酒习惯。72.8%的孕妇为初次妊娠。

本研究根据孕妇既往孕次，将调查对象分为2组(0次和≥1次)，比较基线特征。结果显示，两组人群的年龄、受教育程度、孕前吸烟、饮酒习惯上差异有统计学差异(均P<0.05)。人群的基本特征详细信息见表1。

表1 研究对象基本特征[n(%)]

2.2 妊娠结局

本研究人群平均分娩孕周为(39.4±1.4)周，孕妇孕期平均体重增长(15.6±4.9)kg，新生儿平均出生体重(3298.2±443.7)g，其中男性占比51.5%，发生GDM、早产、LBW、巨大儿、SGA、LGA分别为261、70、64、89、113和185例，发生率分别为15.5%、4.2%、3.8%、5.3%、6.7%和11.0%。结果显示，不同孕次的两组人群的孕期增重、妊娠周期、新生儿出生身长、性别、GDM、早产、LBW和SGA的发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)，但是两组新生儿出生体重和巨大儿、LGA的发生率差异有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 研究对象妊娠结局特征

2.3 既往孕次对初产孕妇孕期增重、妊娠周期和新生儿出生体重、身长的影响

运用广义线性模型分析既往孕次对孕期增重、妊娠周期和新生儿出生体重、身长的影响，在单因素和多因素模型中均显示，既往孕次不会影响孕期增重、妊娠周期和新生儿出生身长(均P>0.05)。但是既往孕次≥1次的孕妇分娩的新生儿体重高于无既往孕史的孕妇(P<0.05)。在调整孕妇年龄、孕前BMI、受教育程度、家庭经济收入、孕前吸烟习惯、孕前饮酒习惯、孕期体重增加、产次后，既往孕次≥1次的孕妇分娩的新生儿体重增加70.7(95%CI：22.9～118.5)g，差异具有统计学意义(P=0.004)，见表3。

表3 既往孕次对初产妇妊娠结局的广义线性回归分析

2.4 既往孕次与初产孕妇不良妊娠结局的关系

采用Logistic回归分析既往孕次与GDM、早产、LBW、巨大儿、SGA、LGA等不良妊娠结局发生风险的关系。如表4所示，单因素分析结果显示妇女既往孕次是LGA和巨大儿的危险因素，调整孕妇年龄、孕前BMI、受教育程度、家庭经济收入、孕前吸烟习惯、孕前饮酒习惯、孕期体重增加后发现既往孕次依然是LGA和巨大儿的危险因素。与既往孕0次的孕妇相比较，既往怀孕≥1次的孕妇发生巨大儿和LGA的风险分别是1.6(95%CI：1.0～2.6)和1.7(95%CI：1.2～2.4)。但是调整前后都没有发现既往孕次增加对SGA和LBW具有保护作用，也不是GDM和早产的影响因素。

表4 既往孕次对初产妇不良妊娠结局的Logistic回归分析

3 讨论

本研究基于同济出生队列采用前瞻性队列研究的方法探讨了初产妇既往孕次与多个妊娠结局的关系。本研究显示既往孕次与GDM发生风险无关。一项纳入国内外35项研究的Meta分析研究认为有既往孕史是GDM的危险因素[3]，本研究结论与之不一致。但是上述研究可能由于各文献来源不同、样本含量相差也较大，纳入的文献中使用的GDM筛查方法和诊断标准不同以及可能存在文献选择偏倚等原因，在一定程度上影响了结果的准确性，造成较大异质性。因此，关于既往孕次与GDM的关系还有待更多大样本人群研究的进一步探索。本研究还发现既往孕次与早产的发生风险无关，这与国内外研究结论基本一致[4]。

本研究显示，新生儿出生体重随着妇女既往孕次增加显著增加[70.7(22.9，118.5)g,P=0.004]。既往研究也表明，随着孕次增多，新生儿出生体重随之增加[5-7]，与本研究结论基本一致。本研究中新生儿平均出生体重为(3298.2±443.7)g，大于全国7大区域23个省市自治区共有的63个监测点2011～2014年出生的单胎活产儿出生体重[(3232±555)g][8]。GDM、早产、LBW、巨大儿、SGA、LGA的发生率分别为15.5%、4.2%、3.8%、5.3%、6.7%和11.0%。除SGA外[9]，LGA、LBW及巨大儿发生率均低于全国平均水平[10-12]。

本研究表明，既往孕次增加会加大LGA和巨大儿的发生风险，与国内外的其他研究结果一致[7，13-15]。张钰[6]的研究显示，孕次≥2次是LBW发生的保护性因素，而本研究没有发现既往孕次增加会降低分娩SGA和LBW的风险，提示妇女既往孕次增加不仅不会降低SGA和LBW的发生风险还会增加LGA和巨大儿的发生风险。但是上述研究并没有调整产次对结论的影响。事实上大量研究表明产次是SGA和LBW的保护因素[7，16-18]，而本研究只研究既往孕次对初产妇妊娠结局的影响，排除了产次的影响，因而造成本研究与上述研究结论不一致。提示对于有多次妊娠经历孕妇，产前更应该充分评估胎儿体重，给予合理的产前营养指导，避免营养过剩，以降低发生巨大儿和LGA的风险。

本研究发现，有既往孕史的初产妇其后代出生体重和发生LGA及巨大儿的风险均较初孕产妇高。其生物学机制可能是有既往孕史的孕妇在以往妊娠期间为促进胎儿生长而引起的一系列生理变化并未完全逆转，为后续妊娠的建立和发展打下了一定的生理基础[19-20]。例如有既往孕史的初产妇负责输送氧气和营养子宫胎盘的血流量比没有妊娠史孕妇更大[21-22]。而且，一些结构因素可能会限制首次怀孕的孕妇子宫容量[23]，而有既往怀孕史的孕妇子宫大小和蛋白质含量后续会增加[20]。

本文采用队列研究设计，样本量较大，能一定程度上较好地验证暴露与结局的关系。不过研究对象来源于参与同济出生队列的孕妇，该人群存在受教育程度普遍较高等特征，可能存在一定选择偏倚，并不能代表所有孕妇的真实情况，因此可能影响研究结果外推。此外，尽管本研究在分析暴露与结局关系时有对研究对象的基线指标进行调整，但并未考虑在妊娠过程中可能存在的所有其他影响因素。因此，本研究所得结论未来还需进一步的验证。

综上所述，本研究认为既往孕次不会影响初产妇孕期增重、妊娠周期、后代出生身长、GDM和早产的发生风险，但是既往孕次是初产妇后代出生体重偏高的重要影响因素。相关部门及临床工作人员应加强对孕产妇孕次等信息的收集与管理，积极探索和消除其他相关危险因素，有针对性地做好产前保健和健康教育工作，降低不良妊娠结局的发生率。