胰岛素的故事——纪念胰岛素发现100周年

■本刊记者 陈一竹

提起糖尿病，大家可能都不陌生，是现代社会常见的疾病之一。目前，传统的口服药、长效、速效、预混胰岛素、GLP-1类似物、DDP-4抑制剂、SGL T-2等抑制剂的陆续出现使得糖尿病成为可控的慢性疾病。但在古代，糖尿病如同绝症，许多患者最终倒在糖尿病及其引起的各种并发症的痛苦折磨之下。

自从科学家们发现了胰岛素，人类终于有了对抗糖尿病的利器，并在过去的近100年里，随着对疾病的认知不断加深，医学技术持续发展，让人类在与糖尿病的斗争中逐渐占据上风。

今年是胰岛素发现100周年。在这100年间，医学科学界为攻克糖尿病付出了很多努力，涌现出大量成果。今天，我们将与读者朋友们分享有关糖尿病、胰岛素的相关精彩内容。

古老的糖尿病

糖尿病是一种非常古老的疾病，从有确切的文字记载开始，人类对它的观察至少有3500年时间了。

1862年，古埃及史专家Georg Ebers在对从公元前1550年的埃及贵族墓群中发掘出来的文物进行研究时发现，在莎草纸的古抄本中记载着对许多种疾病的描述，其中就有对“多尿”这一病症的详尽描述，后来这一表现在临床上被怀疑为是糖尿病的症状之—。这可能是迄今为止发现最早的关于糖尿病的描述。

公元5世纪至6世纪，两名印度医生发觉糖尿病患者的尿液有黏稠感，并且对蚂蚁有着非常强的吸引力，因而随后发现患者的尿液具有甜味。

成书于公元前的中国古代典籍《黄帝内经》中也出现过有关糖尿病症状的记载——食肥甘厚味、形体肥胖、情志失调、五脏虚弱等。

1922年：胰岛素来了

1921 年，加拿大的Frederick Banting（班庭）医生和他的助手Charles Best（贝斯特）先生开展了一系列实验，研究胰腺和碳水化合物的代谢之间的联系。

他们手术去除了几只狗的胰腺，让它们出现糖尿病的症状。而后，又为这些狗注射胰腺提取物。

实验结果表明，注射胰腺提取物能够降低狗的血糖和尿液中葡萄糖的水平并且使之呈现更加健康的状态。这样的结果揭示了胰腺分泌物与碳水化合物的代谢相关。

随后，他们与加拿大化学家James Bertram Collip 一起成功从胰腺提取物中纯化出了胰岛素并且使之能大量生产。

1922 年，14 岁的1 型糖尿病患者Leonard Thompson 接受了胰岛素注射，可喜的是，该患者的症状随之好转。之后这个孩子又活了13年，最后死于肺炎。

1921年5月，班庭（右）与贝斯特进入了正式工作状态（图为与408号糖尿病牧羊犬合影）。

这个鼓舞人心的消息一传开，世界各地的糖尿病孩子纷纷来到多伦多向Banting 医生寻求最后的希望。Banting医生与生理学家John Macleod也因为对胰岛素的研究而获得了1923 年的诺贝尔生理学或医学奖。

加拿大历史学家（Michael Bliss）在接受采访时说道：“胰岛素的发现是现代医学研究史上第一次，科学家真正制造出一种东西能够治疗一种疾病———当然，科学家们也发明了麻醉药、阿司匹林，但真正能够治疗一种具体的疾病，一夜之间把一种致命的疾病变成一种可控制的慢性疾病，却是前所未有。”

上世纪20年代的多伦多大学医学院大楼，班庭与贝斯特做实验的地方

1965年：糖尿病的胰岛病理学研究

虽然胰岛素的发现给糖尿病的治疗带来了革命性成果，但是糖尿病的病理生理学机制在随后几十年里却仍然未能得到过多进展。

在1965 年，一项重要的组织学研究发现，在早发型糖尿病（后被称为1 型糖尿病）患者中，分泌胰岛素的β 细胞大幅度减少（少于正常值的10%），而且大部分急性疾病患者的胰岛周围和胰岛内出现炎性浸润（inflammatory infiltrates），这意味着β 细胞正在受到“外来因素”的攻击。

这一组织学特征与晚发型糖尿病（2型糖尿病）的组织学特征不同，在2型糖尿病患者中，β细胞体积通常为正常值的40～50%。

这些对早发型糖尿病患者的研究揭示了糖尿病患者胰岛中发生的病理过程，最终导致改善患者预后的新疗法的诞生。

1978年：明确糖尿病并发症

上个世纪中叶，人们已经发现了糖尿病与包括神经性疾病、视网膜病和肾病等一系列退行性疾病之间有一定的联系。然而，这些并发症与血糖控制之间的精确关联并未走入主流视野。

比利时医生Jean Pirart 在1977 年发布了长达30年的纵向研究，对4398名糖尿病患者的血糖控制和并发症状况进行了分析，总计对这些患者进行了近21000次的检查。这样规模的研究在当时是史无前例的。Pirart医生和同事们的研究成果反映了血糖控制状态与并发症之间的关联，并且展现了可能通过控制血糖降低并发症风险的前景。

1979年：人工合成人类胰岛素诞生

胰岛素在1921 年被发现后，医学界普遍使用猪或牛胰岛素为患者控制血糖，挽救了很多生命。然而，从动物胰岛中提取的胰岛素有局限性，比如控制血糖的效果参差不齐，造成过敏反应等。后来发现这都是由于患者的免疫系统产生了针对胰岛素的抗体所导致。

随着重组DNA 技术的发展，基因泰克（Genentech）的研究团队1979 年在PNAS 上发表论文，首次报告成功合成人类胰岛素。在后续的临床试验中，人工合成人类胰岛素不但表现出与动物胰岛素类似的功效，而且更加安全。

1982年，美国FDA（食品药品监管局）批准人工合成胰岛素上市。这也是美国FDA批准的首个基因工程制造的产品。它不但是糖尿病治疗领域的重大进步，也是生物技术领域的重大突破，为FDA批准更多治疗性重组蛋白奠定了基础。截至目前，FDA已经批准了超100种重组蛋白疗法。

1987年：肠促胰素出现

上世纪初期，出现了摄取营养物质后肠道能够分泌刺激胰岛素释放的因子的概念。比利时生理学家Jean La Barre 提出了肠促胰素（incretin）这个概念。科学家们在上世纪60年代发现，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖更能有效激发胰岛素的分泌，从而激发了对肠促胰素的寻找。

在1987 年，两篇重要论文验证了胰高血糖素样肽（GLP）和胰岛素分泌之间的关系。研究人员使用人工合成和从动物中提取的GLP-1 片段，在体外试验中发现它们能够刺激胰岛素的分泌。这些研究为进一步探索GLP-1 在葡萄糖稳态中的功能铺平了道路。

晚年的泰德·莱德

经过不断地研究，我们知道了GLP-1具有多种功能，包括抑制胰岛的胰高血糖素分泌、胃排空和进食，以及刺激β细胞的增殖。

对肠促胰素的研究激发了多种基于提高GLP-1水平或者模拟GLP-1功能的糖尿病疗法的开发，目前多种基于肠促胰素的疗法在2型糖尿病患者的治疗中广泛应用。

1997年：大庆研究，健康生活方式预防发病

现在的我们知道肥胖是导致2型糖尿病的重要风险因子之一。在过去半个世纪中，人们发现2型糖尿病发病率的爆发往往与肥胖症爆发并行。虽然创新疗法在控制2型糖尿病方面表现出显著疗效，但是减轻全球疾病负担的重要手段就是预防该种疾病的发生。

1986年，首个旨在通过行为干预（包括健康饮食和锻炼）来降低2型糖尿病发病率的大型随机对照试验在中国大庆启动。经过6年的观察、干预后发现，健康饮食和/或锻炼可以降低2型糖尿病的患病风险。

2006年：进击的干细胞疗法

1998年，首个人类胚胎干细胞系的诞生开启了使用干细胞疗法治疗多种疾病的大门。经过研究发现，1型糖尿病尤其适合这一方法，将能够生产胰岛素的胰岛β细胞移植到患者体内可能提供具有长期疗效的疗法，甚至有可能彻底治愈。

2008 年，Novocell 公司（现名Viacyte）的研究团队通过将人类胚胎干细胞分化的胰岛内胚层移植到小鼠体内，成功在动物体内分化出对葡萄糖敏感的内分泌细胞，并且证明这些细胞能够帮助小鼠抵抗高血糖。

2014年：“人工胰腺”系统改变患者生活

对于1型糖尿病患者来说，想要推迟或者预防并发症的发生，就需要血糖水平控制在正常范围内。然而对于患者来说，每天多次检测他们的血糖，根据血糖水平计算胰岛素用量可以说是一个重大生活负担。

高速发展的持续血糖监控系统和先进胰岛素递送系统，使得科学家们终于能够开发出将血糖监控和胰岛素递送结合在一起的“人工胰腺”系统。这种系统通过算法计算胰岛素用量并且自动给药，可大幅度减少患者的负担。

2014年，一项随机交叉临床试验显示，一款能够自动递送胰岛素或胰高血糖素的可佩戴“人工胰腺”系统，与胰岛素泵相比，为青少年和成人1型糖尿病患者提供更好的血糖控制。

如今，数款“人工胰腺”系统获得各国批准上市，许多系统正在大型临床试验中接受检验，未来有望为更多患者减轻他们每日管理血糖、并发症的负担。

2016年：肠促胰素药物控制血糖

在过去15年里，靶向肠促胰素（包括GLP-1）的药物已经成为一类有效的控制血糖药物。基于GLP-1在调控血糖方面的作用，多种GLP-1受体激动剂已经被开发出来，用于在2型糖尿病患者中降低血糖。

除此之外，多项临床试验结果显示，与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂能够降低2型糖尿病患者动脉粥硬化心血管疾病的风险和肾病风险。

2019年：新一代降糖疗法降低心血管疾病

2008 年，美国FDA 和欧盟EMA 发布指南指出，糖尿病药物在开发过程中需要更全面地评估在研药物的心血管安全性。

2015 年，SGLT2 抑制剂Empagliflozin 在临床试验中表现出了显著降低复合心血管结局风险的效果。此后，其它SGLT2抑制剂也在临床试验中表现出心血管益处。除此之外，SGLT2抑制剂在降低慢性肾病风险方面也有亮眼表现。

新一代降糖疗法的这些新增益处为2型糖尿病的管理带来了革命性的变化，为患者和医生们提供了更多选择，显著降低了糖尿病带来的各种慢性并发症负担。