基于FAERS挖掘阿法替尼相关不良反应信号*

郑冬妮，周后凤△，任常谕，钟 科，吴逢波

（1.四川省成都市第五人民医院，四川 成都 611130； 2.四川大学华西医院，四川 成都 610041）

非小细胞肺癌（NSCLC）的传统疗法主要是以铂类为主的联合化学治疗（简称化疗），选择性较差，对肿瘤以外的组织毒性较大，效果有限。随着医疗技术的发展，表皮生长因子受体（EGFR）的发现改变了NSCLC的治疗模式[1]。EGFR作为原癌基因的表达产物，能将重要的生长信号分子从细胞外转导到细胞内，调控细胞生长、分化及癌细胞的增殖、转移，是NSCLC最常见的驱动基因。阿法替尼与受体酪氨酸激酶域的ATP位点相结合，通过阻断信号转导通路来促进细胞的增殖及凋亡[2－3]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR－TKI）被广泛应用于EGFR突变阳性NSCLC的治疗。作为二代不可逆的EGFR－TKI，阿法替尼能对EGFR与底物ATP的结合产生持久抑制作用，对于一代耐药的EGFR敏感突变的NSCLC仍具较高的抗肿瘤活性，是中国临床肿瘤协会（CSCO）在《原发性肺癌诊疗指南》中推荐的Ⅳ期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗药物。阿法替尼于2013年7月12日被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于存在EGFR敏感突变的晚期NSCLC的一线治疗[4]。2017年，原国家食品药品监督管理总局批准其在国内上市，并于次年纳入医保。自阿法替尼上市以来，FDA多次在其药品说明书的不良反应（ADR）项中增加内容，包括可致恶心、呕吐、胰腺炎、中毒性表皮坏死松解症、Stevens－Johnson综合征、甲病等，提示需继续对阿法替尼的安全性进行调查[5]。本研究中运用数据挖掘方法检测阿法替尼的ADR信号，对其上市后的安全性做初步评价，为临床合理应用提供参考。现报道如下。

1 数据来源与方法

1.1 数据来源

数据来源于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）[6]，本研究中检索2013年第3季度至2019年第3季度（共25个季度）的数据。

1.2 数据处理

排除无关、信息不确定及重复报告后，得到总的药品不良事件（ADE）报告数。限定药品名称为“Afatinib”“Gilotrif”进行检索，得到首要怀疑（PS）药品为阿法替尼的ADR报告数[7]。按国际医学用语词典（MedDRA）术语对其报告中的首选语（PT）进行主系统器官分类（SOC），排除无法判读、不符合逻辑关系的报告，最终得到总的ADR报告数及PS药品为阿法替尼的报告数。对照MedDRA标准写法，归纳、整理PT含义相同的报告。

1.3 信号挖掘

采用比例失衡法[7]中频率法[8－10]，包括报告比值比（ROR）法和比例报告比值（PRR）法[11－12]进行信号挖掘。

首先根据数据处理结果，筛选出报告数≥3的PT，得到a值，并分别计算所有筛选出来的PT的b，c，d值，以生成信号。信号生成条件为：a≥3，双侧检验95%CI下限≥1。并设定ROR法和PRR法的信号强弱标准，1＜ROR（PRR）－1.96SE＜50时信号较弱；50≤ROR（PRR）－1.96SE＜1 000时信号中等；ROR（PRR）－1.96SE≥1 000时信号较强。由于所用方法灵敏性很强，较易出现假阳性信号[13]，且信号检测能力受a值影响[14]，本研究中对ROR法和PRR法同时有信号的PT作为研究对象进行二次筛选。筛选方法为目标药物的目标ADR报告数（a）＞5，所有药物的目标ADR报告数（a+c）≥100[15]，提高阈值，避免假阳性导致资源浪费。

2 结果

2.1 累及系统/器官

经过数据处理，得到ADR报告25 007 035份，以阿法替尼为PS药品的ADR报告1 971份，阿法替尼ADR信号325个。将结果进行二次筛选，得到完全重合的信号219个，去除癌症进展、肿瘤转移等可能与疾病转归相关的无效信号29个，共挖掘出ADR信号190个，按MedDRA术语对其报告中的PT进行主系统器官分类，ADR信号主要集中在胃肠道系统（47个信号），皮肤及皮下组织（41个信号），呼吸系统、胸及纵隔系统（22个信号），感染及侵染类疾病（19个信号）等；其中，新的ADR信号113个，主要集中在胃肠道系统（37个），皮肤及皮下组织（17个），呼吸系统、胸及纵隔系统（13个），感染及侵染类疾病（7个），详见表1。提示在上述系统中要重点关注新的ADR。值得注意的是，结果中显示血液系统ADR信号占比较低，累计ADR数较少，证实了阿法替尼作为小分子靶向药的主要优势，如选择性高，副作用小，可避免传统化疗引起的广泛细胞毒作用（尤其是针对骨髓等增殖较活跃的组织）。

表1 阿法替尼ADR信号系统/器官分类及临床表现Tab.1 SOC and clinical manifestation of ADR signals of afatinib

2.2 ADR信号强度

将ROR法、PRR法检测出的结果经过二次筛选，并去除考虑本身肿瘤治疗无效引起的重叠信号的阿法替尼ADR信号后按发生次数（a值）和信号强度（95%CI下限）进行分组，并按信号强度排序，前50位的ADR信号见表2。

表2 阿法替尼ADR信号强度排名前50的ADRTab.2 Top 50 ADR signals of afatinib in descending order of signal strength

3 讨论

3.1 ADR累及主要系统/器官

本研究中，阿法替尼的ADR信号涉及19个系统，其中排名前5的分别为胃肠道系统，皮肤及皮下组织，呼吸道系统、胸及纵隔，感染及侵染类和代谢及营养类，临床表现包括恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、痤疮样皮疹、甲沟炎、间质性肺炎等，与药品说明书和文献[15]报道基本一致，可证实ROR法和PRR法对于ADE信号挖掘的可信度。

本研究中挖掘出ADR信号个数最多的为胃肠道系统，其次为皮肤及皮下组织。胃肠道系统的ADR与肿瘤患者免疫力低下、胃肠道功能紊乱有一定相关性。EGFR－TKIⅢ期试验表明，阿法替尼易导致腹泻，而EGFR－TKI引起腹泻的机制目前尚不明确，有研究提示可能与氯离子的过度分泌有关[16]。另外，由于EGFR对皮肤生理学有多种作用，包括刺激表皮生长、抑制分化、加快伤口愈合等。抑制EGFR的活性可引起多种皮肤ADR，如皮疹、皮肤干燥、瘙痒等[17]。故建议在临床使用中应重视阿法替尼对胃肠道及皮肤的损害。若患者发生严重腹泻，需警惕有无伴肾功能损害的脱水，而当该药引起剥脱性皮肤疾病、Stevens－Johnson综合征等严重皮肤损伤时，应及时停药。另外，本研究中还挖掘出了药品说明书中与停药相关的ADR，如严重肝损害、角膜炎、左心室功能异常等，建议在用药期间密切监测。

挖掘出新的信号共113个，占总信号的59.47%。ROR法检测出的较强和中等信号中，除胸腔积液外，其余均为药品说明书中已有的ADR。NSCLC患者随疾病进展极可能出现包括胸腔积液、呼吸困难等呼吸系统相关症状[18]。提示临床使用阿法替尼时，应仔细甄别上述症状是否为阿法替尼的ADR。

3.2 频次和强度较高的ADR

按信号强度排序，列前3的分别为甲沟炎、痤疮样皮炎、间质性肺病，分别对应感染及侵染类疾病，皮肤及皮下组织类，以及呼吸系统、胸及纵隔系统。有研究认为，阿法替尼引起间质性肺疾病的原因可能为，抑制气管上皮细胞生长和损伤的修复，从而加重肺损害，同时引起肺泡和支气管上皮损伤及慢性炎症，从而逐渐导致肺纤维化[19]。除上述系统外，需关注阿法替尼引起的代谢及营养类ADR，除药品说明书中已提及的脱水、食欲下降、体质量下降、低钾血症，还出现了新的信号如低血容量、低白蛋白血症、高尿酸血症等，在使用过程中可通过临床监测指标发现并及时对症治疗，预防出现严重的休克等。另值得注意的是，在强度排名前50的ADR信号中，提到了肾脏及泌尿系统的肾前性肾衰，提示在临床使用中，尤其对肾功能不全或老年患者，需监测肾功能。

由于自发报告系统的局限性，存在漏报、患者基本信息缺失、无法估算ADR发生率等情况，且未考虑疾病本身及联合用药对ADR的影响，可能影响挖掘结果。此外，阿法替尼在临床应用愈发广泛，故其安全性需做进一步监测和评价。