《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》中药用量分析

李 玥，石红霞，周 俊，杨 林

（四川大学华西医院药剂科，四川 成都 610041）

自新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）疫情暴发以来，国家卫生健康委员会陆续发布了多版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》（简称《诊疗方案》）[1]中包含中医药治疗方案，并推广清肺排毒汤[2]等中药汤剂的治疗方案。但中医药治疗方案中部分中药饮片的使用剂量超过2020年版《中国药典（一部）》以下简称（《药典》）[3]中的标注用量，个别药物甚至超量2～3倍。国家中医药管理局《中药处方格式及书写规范》（国中医药医政发[2010]157号）第十条第三款和原卫生部《处方管理办法》第六条第九款规定，特殊情况需超剂量使用时，应注明原因，并再次签名。否则,应判定为不合理处方（归为不规范处方）。但多项研究调查显示，各地医院处方中药的超剂量使用现象较普遍[4－6]。本研究中总结并分析了《诊疗方案》所载中药饮片剂量，特别是超剂量使用情况。现报道如下。

1 资料与方法

采用Microsoft Excel软件录入并梳理《诊疗方案》中的9组中药处方，包含61味中药，中药名称按《药典》进行规范，如云苓称为茯苓，茅苍术称为苍术，黑顺片称为附片。并按《药典》中四气（微温、微寒等分别记作温、寒等）、五味（微苦记作苦）、归经及规定剂量进行分类登记；录入后由双人核对,确保数据准确，保证分析结果的准确率。再使用Anaconda Spyder编译器对61味中药特别是超剂量中药进行Apriori关联分析。设定“支持度”为0.3,“置信度”下限为0.75。

2 结果

2.1 整方用量

《诊疗方案》9组中医治疗方案辨证分型及组方见表1。

表1 《诊疗方案》中医治疗方案辨证分型及组方Tab.1 Syndrome differentiation and formula of TCM treatment regimens in the Diagnosis and Treatment Protocol for COVID-19（Trial Version 8）

2.2 超剂量中药味数与整方味数

结果见图1。可知，仅治疗恢复期肺脾气虚证患者的中药处方不含超剂量中药。寒湿郁肺症和气营两燔证的推荐中药处方中超量味数较多，其中气营两燔证处方超量比例最高（75.00%），其次为湿毒郁肺证（46.15%），其余超量处方为1～2味药超剂量。

图1 《诊疗方案》中医治疗方案超剂量中药味数比Fig.1 Comparison of the number of overdose TCMs in the TCM treatment regimens in the Diagnosis and Treatment Protocol for COVID-19（Trial Version 8）

2.3 单味药超量统计

与西药的剂量定义不同，中药汤剂中单味药剂量指相应饮片成药材成人1日服用量[6]。《诊疗方案》共涉及64味中药，其中26味超剂量（40.63%），详见表2。累计使用中药126味，累计超量30味（23.81%）。

表2 《诊疗方案》超剂量中药统计Tab.2 Statistics of overdose TCMs in the Diagnosis and Treatment Protocol for COVID-19（Trial Version 8）

《治疗方案》中地黄的最大剂量较《药典》超标3倍，茯苓和马鞭草的剂量超标2倍；白术、化橘红、知母和赤芍的剂量超标1.5倍，玄参和细辛的剂量超标1倍，其余中药用量超标低于1倍。详见图2。

图2 《诊疗方案》中药饮片最大剂量与《药典》中药饮片最大剂量比Fig.2 Comparison of the maximum dose of decoction pieces between the Diagnosis and Treatment Protocol for COVID-19（Trial Version 8）and Chinese Pharmacopoeia（2020 Edition，VolumeⅠ）

2.4 超剂量中药性味归经分布

26味超剂量中药药性以寒性、温性居多,药味以苦味、辛味为主，归经以入肺、脾、肝、胃经为主，详见表3。

表3 超剂量中药性味归经频数统计（n=26）Tab.3 Statistics of frequency，nature，flavour and channels ofoverdose TCMs（n=26）

2.5 《诊疗方案》配伍药对组合分析

支持度为包含某种中药组合的组方数量与全部组方数量的百分比；置信度（中药A→中药B）为包含中药A的组方中包含中药B的频率，可反映2种配伍中药之间的紧密程度。9组中医治疗方案中得配伍药对326对，前25位高频次配伍药对统计结果见表4。其中8组配伍药物的出现频次为4，其余配伍药物的出现频次为3。除生石膏－麻黄药对外，其余24对配伍药对均存在超剂量使用中药情况。统计超剂量中药与整组中药的紧密程度，共16对配伍药对的置信度不低于0.75，详见表5。

表4 《诊疗方案》高频配伍药对统计Tab.4 Statistics of high-frequency pairs of compatibility drugs in the Diagnosis and Treatment Protocol for COVID-19（Trial Version 8）

表5 超剂量中药关联统计Tab.5 Statistics of association in overdose TCMs

3 讨论

3.1 随症施量

整方剂量：药物剂量常与病情严重程度成正比。治疗气营两燔证重型新冠肺炎患者时，《诊疗方案》中推荐处方以清瘟败毒饮为基础方加减而成。该组处方中有8味中药剂量超过《药典》用量，超量味数比例也最高；且其生地黄最大剂量为《药典》最大用量的4倍。因此时患者病情发展至重症，已致喘憋气促，谵语神昏，视物错瞀，吐血、衄血，四肢抽搐。而该方由于汇集苦寒、辛寒、咸寒诸药，可经胃经解邪毒，泻火毒，凉血透斑，发挥抑阳扶阴的作用[7]。《疫疹一得》中述清瘟败毒饮宜按症给量，即“疫疹初起,恶寒发热,头痛如劈,烦躁谵语,身热肢冷,舌刺唇焦,上呕下泄。六脉沉细而数,即用大剂；陈而数者,用中剂；浮大而数者,用小剂”。故重症患者诊为气营两燔证、脉相沉细数时，整方药量需适当加倍。

单药剂量：“随症施量”体现了中医个体化治疗的特点，其3个关键要素为指标、时机或拐点，以及药量变化[8]，即以患者症状变化为依据和时间点，给予正确的药物剂量。生石膏有清热泻火、除烦止渴功效。《诊疗方案》指出，“如患者不发热则生石膏的用量要小，发热或壮热可加大生石膏用量”。古代医家张仲景认为，证见身热汗出而烦渴、脉滑数或洪大、浮大者,需用大剂量石膏清阳明之热；而对于证见汗出而喘,无汗而烦躁,或汗出而一身尽肿者,则多用小剂量石膏配麻黄宣肺清热[9]。基于历代中医药文献亦发现，55～110 g为石膏内服汤剂的常用剂量[10]。故需根据病情变化，病体虚实，选择药物剂量，即当阳明郁热、病邪深埋于体内时才可大剂量使用石膏。茯苓有利水渗湿、健脾宁心功效。《诊疗方案》推荐治疗呈湿热蕴肺证轻型新冠肺炎患者的处方中含茯苓45 g，为《药典》最大用量的3倍。兰雨泽等[11]研究发现，茯苓的临床用量范围为3～150g，其中小剂量（3～30 g）用于健脾渗湿、化痰止泻，中剂量（10～90 g）用于利水行气、宁心安神，大剂量（10～150 g）用于利水消肿、和胃止呕。湿热蕴肺证患者寒湿侵袭全身，全身气行不畅，湿热深聚，郁肺困脾，适当加大茯苓的使用剂量不仅祛痰化湿、开肺通表，还有利于扶固肺气、活血运气、安神养心。

3.2 中药配伍与剂量

君臣配伍：中药组方常有君臣佐使之分，君药为方剂中的核心药物，药力居方中之首，用量一般亦最大；而臣药药力、药量都小于君药，可增强君药的疗效[12－13]。《诊疗方案》中寒湿郁肺证、湿热蕴肺证、湿毒郁肺证、寒湿阻肺证和疫毒闭肺证的治疗处方均推荐以苍术为君药，麻黄、厚朴、藿香等为臣药。Apriori关联分析结果显示，苍术与麻黄、厚朴、藿香间存在紧密联系。苍术剂量为10 g或15 g，超过《药典》用量（3～9 g）。苍术味苦,性温，燥湿主升,外能散表寒而祛风湿,入中焦能燥湿以健脾胃,除秽浊以悦脾气,解湿郁以快气机。麻黄味辛，性温，可宣肺发汗解表，著名医家许公岩治疗积湿病时“苍术与麻黄等量使用,能发大汗；苍术倍于麻黄则发小汗；……”[14－15]。两药相须配伍,宣肺健脾,祛阴扶正，宣利肺气助燥湿运脾之功效,化湿散表。亦有研究显示，槲皮素、山柰酚、木犀草素、汉黄芩素等及苍术－麻黄药对的有效成分可调节细胞对刺激、有毒物质的反应，调控细胞生物过程及调节生物节律，治疗新冠肺炎[16]。厚朴主降，善于下气除满。苍术、厚朴配伍,助苍术下气除满，化湿浊，调节脾胃升降功能,共行燥湿健脾和胃之功效。藿香味辛，性温，归脾、胃、肺经，有芳香化浊、化湿行气之功效，助苍术发散表气，解肺中之郁。

药对配伍：《诊疗方案》推荐以参附汤为基础方治疗内闭外脱证危重型新冠肺炎。人参和附片配伍使用有“减毒增效”和“回阳固脱”作用[17]，但历代经典中医典籍中配伍比例不同:宋代参附比为1∶2，多用于治疗蛊疰痢、肾气虚弱；明代大于1∶1,甚则高达5∶1,重用人参以益气回阳救脱,可用于元气虚脱、慢惊风、脾胃失和等；清代进一步提高为6∶1[18]。可见，提高人参的给药剂量可提高参附汤复脉固脱、补气救阳、健脾益肺、安神益智的功效。现代研究表明，提高人参剂量可起到增效减毒的作用，其机制为人参中的有效单体成分可通过改变CYP2J3,CYP4A3，CYP4F11转录水平来减弱附子及乌头碱对心脏和心肌细胞的毒性，同时还可加强低质量浓度乌头碱对心力衰竭心肌细胞的保护作用[19－20]。葶苈子味辛、苦，性大寒,可泻肺平喘、利水消肿，有记载其用量可达30～45 g[21]；大黄味苦，性寒,可泻下攻积、清热泻火；二者配伍,清泻肺热平咳喘。《普济方》中所载大黄葶苈丸以此二药为末治气喘咳嗽，但气虚喘咳者当忌用。生姜与甘草以3∶2的剂量比例可用于助宣散卫阳的各种病机。而张仲景在阳气偏虚的情况下会增加甘草用量，附子汤、理中汤、通脉四逆汤等的加减方中有生姜与甘草1∶1配伍的情况，可用于正气偏虚证，以增强温阳力量[22]。

3.3 毒性中药剂量选择

细辛：古有“细辛不过钱”（即其用量宜小于1钱，约3 g）的说法。现代研究表明，细辛的主要毒性成分甲基丁香酚、马兜铃酸与黄樟醚等具有较强的肾毒性、致癌性及细胞毒性。细辛中的马兜铃酸成分主要存在于植株地上部分，2005年版《中国药典（一部）》开始对细辛的药用部位进行修订，规定只能将细辛根茎作为药用部位[23]。但在清肺排毒汤方中，细辛的推荐剂量为6 g，超《药典》最大用量1倍。国医名家郭诚杰认为，应用细辛不宜拘泥于古代医家的认识而墨守成规,而应根据临床不同疾病及疗效施用不同剂量[24]。牛卉等[25]将16.5 g/（kg·d）和3.3 g/（kg·d）细辛水煎剂（相当于60 kg成人每天细辛用量158.4 g和31.7 g）应用于大鼠，未表现出生化指标和组织病理变化。亦有研究者发现，通过延长细辛的煎煮时间，既可增加有效成分细辛脂素的溶出率，也可降低甲基丁香酚、黄樟醚等的含量[26－27]，从而达到减毒增效的目的。

苦杏仁：所含苦杏仁苷（氰苷）经水解后易产生氢氰酸,食入过量或生食苦杏仁可致氢氰酸中毒，对呼吸中枢产生抑制作用。《诊疗方案》推荐，苦杏仁治疗以湿毒郁肺证为主的普通型新冠肺炎患者时的剂量为15 g，超过《药典》最大用量的50%。黄鑫[28]亦发现，苦杏仁的临床实际用量与《药典》用量存在差异，93.82%的中医名家使用杏仁剂量超过《药典》用量。但有时服用苦杏仁剂量超过《药典》用量并不会直接产生毒性反应，因为炮制可使苦杏仁减毒增效[29]。秦玲玲等[30]以氰根的未见毒性反应剂量推算得出的苦杏仁苷每日安全限量为104.30 mg。饶毅等[31]使用高效液相色谱法分析发现，麻杏石甘汤中随着苦杏仁剂量的加大，甘草苷、甘草酸与苦杏仁药材的成分之间发生物理化学反应,可缓和苦杏仁药材的毒性，但用量超过90 g后，苦杏仁毒性亦加大。因此，医用苦杏仁时必须慎重,患者切忌自购服用；注意炮制,须加热煮熟以除其毒性,不宜作散剂冲服；大剂量用药需常查心电图,因心电图测得的中毒特征较毒性症状出现更早；注意不宜与收敛药配伍,以防影响药物的体内代谢而加深中毒,亦不与镇静药、止咳药、麻醉药等合用,以免引起呼吸抑制[29]。

3.4 超剂量中药药性临证分析

新冠肺炎以感染疫毒夹寒湿之邪为主，疾病存在寒化和热化2条不同发展路径。26味超剂量中药药性以寒性、温性居多,药味以苦味、辛味为主，苦味中药具有能泄、能燥、能坚等功效，辛味药物具有能行、能散等功效，注重宣畅气机、化湿避浊。疫毒侵袭的脏腑不只限于肺，后殃及脾、肾、肝、胃、心等区域，故有咳嗽、咯痰、发热、胸紧憋气、便秘、恶心不食、疲乏倦怠等症状，重者甚至出现呼吸困难、神昏、烦躁，需机械通气。病邪造成卫气的生成、生化、循行和功用受阻，卫阳虚衰，须从肺、心、肾、肝、脾调治，药物以入肺、脾、肝、胃、心经为主，以达卫气充养、阳平阴秘之功效。

3.5 其他影响因素

此外，中药药材产地、炮制方法和储存情况，患者性别、年龄和体质，发病季节及地域，用药剂型或用药方式，甚至是医师临床治疗经验和治疗习惯等因素[32－33]，均可影响中药实际使用剂量，出现超《药典》用量的情况。

3.6 大剂量使用中药应慎重

剂量是中医临床确定理、法、方、药后影响疗效的关键因素，处方中药量效关系关乎临床疗效[34]。处方中中药剂量的临床使用并非一成不变。国医大师们普遍认为，大剂量中药在以下情况时可用：急危重症、病情险要时；借鉴前人临证经验；恰当的药物配伍；在发生不良反应时，及时对症治疗[35]。《诊疗方案》中推荐的中医处方均由历代名方融合提炼而成，是根据新冠肺炎患者的实际病症和分型个体化制订的治疗方案。选择药物剂量时，《诊疗方案》不拘泥于《药典》的限定，根据病情灵活调整药物剂量，随证施药；抓住中药配伍特点及比例；慎重考虑含毒性成分中药饮片的使用及剂量确定，在增强疗效的同时，尽量避免毒性反应。提示中医药科学研究领域迫切需要深入开展中药量效关系研究，特别是含毒性成分的中药饮片剂量与毒理效应的研究。而《药典》中药用量亦需与实际临床应用接轨，应考虑适当重新合理及科学化设定剂量范围。本研究不足之处在于分析样本较单一，存在一定偏差。后续研究会继续扩大样本量分析，深层次分析处方中药剂量使用情况及其影响因素。