GCH1基因新的移码突变引起的多巴反应性肌张力障碍1例报告和简要回顾

胡建萍， 张廷华, 郭 佳

多巴反应性肌张力障碍(Dopa-responsive dystonia,DRD)[1]是1976年由Masaya Segawa首次报道，又称Segawa病，其临床特征包括肌张力障碍、步态障碍、僵硬、轻度帕金森病、日间波动和对左旋多巴的剧烈反应等。患者通常对左旋多巴反应良好，症状明显改善，甚至消失。多巴反应性肌张力障碍(DRD)是一种可治疗的遗传性疾病，因此识别它是非常重要的。本研究拟通过报道1例DRD GCH1基因新的移码突变，以提高临床对DRD诊断及预后的认识，以免误诊。

1 病例资料

患者，女，47岁，因“进行性行走不稳30 y余。”入院。患者于入院前30余年无明显诱因出现行走不稳，走路右足跟不着地，右手摆动少，渐出现右侧肢体发僵，走路不自然，易跌倒，逐渐累积左侧肢体，自觉四肢僵硬，并出现四肢抖动，行走时脚后跟不能着地，上述症状有晨轻暮重现象，当时未在意，后上述症状呈缓慢加重趋势，出现行走困难，需要外界帮助。随就诊我院收住入院。入院查体：神情，精神欠佳，问答切题，查体合作。颅神经(-)。颈软，四肢静止性震颤，肌张力增高，双侧上下肢肌力3级，双侧病理征阴性。深浅感觉(-)。其父亲有类似较轻表现，母亲无类似症状。入院后完善头部+脊柱MR：(1)头部MR平扫未见明显异常,双侧上颌窦炎；(2)全脊柱轻度退行性变,颈椎曲度变直；(3)颈5/6椎间盘突出，相应水平脊髓略受压,腰4/5、腰5/骶1椎间盘轻度膨出；(4)骶2椎体水平骶管内小囊肿；(5)腰椎水平背部皮下软组织少量渗出,所示少量盆腔积液，结合临床。血常规生化、传染病、垂体功能检查均未见明显异常。甲状腺功能检查甲状腺球蛋白抗体296.90 U/ml(参考值：0.00～60.00 U/ml)，甲状腺过氧化物酶抗体>1300 U/ml(参考值：0.00～60.00 U/ml)，余指标正常范围。甲状腺B超检查：甲状腺未见明显异常。眼科检查未见K-F环。内分泌科会诊考虑桥本甲状腺炎，建议6 m后复查甲状腺功能。患者病史时间长，以锥体外系症状为主，有晨轻暮重趋势。诊断多考虑多巴反应性肌张力障碍。给予小剂量美多芭口服，服药后第2天症状改善，最终给予美多巴62.5 mg/d，3次/d，症状改善理想。并完善基因检查，取患者及父母静脉血3 ml送全外显子组测序检测显示患者(见图1)GCH1基因c.192_c.193insC(p.E65Rfs*6)杂合突变，该突变导致GCH1基因所编码的蛋白发生移码突变。在患者的DRD基因报告中第14号染色体长臂的GCHl基因第1号外显子检测到一移码突变c.192_c.193insC(p.E65Rfs*6)，此突变将导致开放阅读框后移，自65位氨基酸谷氨酸突变为精氨酸，向后翻译到第6位时遇到终止密码子，蛋白质翻译终止，预计产生截断蛋白或导致无义介导的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay,NMD)。该变异未见与疾病发生相关报道，数据库HGMD和LOVD未见收录。ACMG致病性分析。该变异在1000Genomes、ExAc和gnomAD人群频率数据库未收录，符合致病证据PM2；该变异属于移码变异，功能丧失是GCH1基因的致病机制，符合致病证据PVS1。综上所述，根据ACMG标准该变异判定为可能致病变异。为进一步明确突变来源，又继续检测了先证者的父母，其父亲有类似较轻的症状，基因检测显示先证者父亲c.192_c.193insC(p.E65Rfs*6)移码突变(见图2)，而其母亲为正常野生型(见图3)。基因检测为常染色体显性遗传，该变异先证者为杂合子，符合常染色体显性遗传(AD)的疾病发病机制，与患者表型存在相关性；先证者及其家系成员表型及基因型符合共分离。结合患者病史、查体、基因检测及治疗反应最终该患者诊断为DRD。

图1 先证者,患者,杂合cGCH1:c.192(exon1)_c.193(exon1)insC

图2 其父，轻微表型,杂合cGCH1:c.192(exon1)_c.193(exon1)insC

图3 其母,正常,野生型

2 讨 论

多巴反应性肌张力障碍(DRD)是一种比较复杂的遗传性疾病，有常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传，最常见的是常染色体显性遗传[2]。常染色体显性遗传中最常见的病因是编码GTP环水解酶(GCH1)的基因突变，常染色体隐性遗传中最常见的病因是编码酪氨酸羟化酶(TH)的基因突变[3]。DRD家系中发现的第1个致病基因是位于14号染色体(14q22.1-14q22.2)的GCH1基因[4]。患者的GCH1基因突变来源于父母[5]。在DRD中发生点突变大约54%，其中错义突变占47%，内含子剪接突变占44%，无义突变占6%，移码突变占3%；此外，约5%患者发生基因缺失[6]。

本例先证者基因检测显示GCH1的c.192(exon1)_c.193(exon1)insC为可疑致病移码突变。因该突变导致相应蛋白编码错误，致使蛋白失去相应功能，继而发病。为进一步明确突变来源，又继续检测了先证者的父母，其父亲有类似较轻的症状，基因检测显示先证者父亲c.192_c.193insC(p.E65Rfs*6)移码突变，基因检测为常染色体显性遗传，该变异先证者为杂合子，符合常染色体显性遗传(AD)的疾病发病机制，与患者表型存在相关性；先证者及其家系成员表型及基因型符合共分离。先证者之父携带该基因突变，故突变来源在本谱系其父。

DRD是由于纹状体通路上酪氨酸羟化酶缺乏，从而影响多巴胺合成减少[7]。DRD发病较早，一般为1～12岁，平均6岁左右，个别可晚至50～60岁间发病，发病率女性多于男性，男∶女=1∶4[8]。常见的症状包括步态异常、肌肉僵直、运动问题等，非典型症状包括流口水、吞咽问题、肢体抽搐和小脑功能异常等[9]。儿童期肌张力障碍发病从一侧下肢开始，表现步态怪异、下肢僵硬、马蹄内翻足等。有时表现为学走路较迟，容易摔跤，随病情的发展，肌张力异常影响到其他肢体，甚至头颈部及身体中轴，出现痉挛性斜颈，扭转痉挛等[10]。患儿可有肢体震颤，肌强直及病理征阳性，言语及智能一般不受累。成人以四肢不自主震颤、僵硬感等类似帕金森综合征表现比较多见。大约有75%的DRD患者症状有昼夜波动性，晨起或休息后可减轻甚而消失，下午或劳累后症状加重，该病需与肝豆状核变性、脑性瘫痪、痉挛性截瘫、少年型帕金森病等相鉴别[11]。本例先证者发病年轻，病情进行性加重，早起生活能自理未予重视，表现为步态异常，肢体不自主震颤、僵硬,类似帕金森综合征表现，与典型DRD临床表现基本相符。

使用小剂量左旋多巴可显著改善症状是DRD的典型特点，即便数十年未经治疗的患者仍有很好的药物反应性[12]。左旋多巴的初始建议剂量成年人50 mg,qd，且在妊娠期间继续治疗多数无不良影响[6]。本例先证者最终在服用美多巴(左旋多巴/苄丝肼)62.5 mg，tid后症状明显改善。

总之，DRD临床症状丰富多样，易与其他疾病混淆，导致治疗延迟。本研究通过本例家系的报道及GCH1基因突变新位点的发现，并扩充了GCH1基因突变谱。结合既往文献，总结了DRD的临床特点及预后，有利于提高临床上对DRD的识别。