罗沙司他治疗维持性血液透析患者难治性肾性贫血的疗效观察

程红娟, 魏芝薇, 史 慧, 李桂珍, 吴晓蓉

(江苏省南京鼓楼医院高淳分院 肾内科, 江苏 南京, 211300)

肾性贫血是慢性肾脏病(CKD)尤其是终末期肾病(ESRD)患者常见的并发症之一，控制不佳可加速CKD的进展，增高输血、心血管风险及死亡风险[1-2]。一般而言，肾性贫血的诱发因素多种多样，主要原因是肾功能减退及铁代谢紊乱引起促红细胞生成素(EPO)和铁的相对或绝对不足，另外包括炎症、隐形失血、营养不良、透析不充分等因素[3]。低氧诱导因子(HIF)通路反馈调节中断亦是重要原因之一。目前, EPO已被广泛应用于肾性贫血治疗中，但研究[4]显示，大剂量应用该药物并不能将肾性贫血完全纠正。而罗沙司他能在氧分压正常的情况下，抑制HIF降解，维持HIF稳定，从而刺激机体内源性EPO生成，同时提高铁的利用率，综合调控促进红细胞生成[5-6]。本研究观察罗沙司他胶囊治疗维持性血透患者难治性肾性贫血的疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月—2020年10月在南京市高淳人民医院血液透析中心行维持性血液透析的65例采用重组人促红细胞生成素(rhEPO)联合铁剂治疗肾性贫血不理想的患者为研究对象，随机分为试验组(n=33)与对照组(n=32)。试验组男20例，女13例，年龄20～70岁，平均(41.58 ±2.15)岁，其中慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾病、高血压性肾病患者分别有12、9、12例。对照组男19例，女13例，年龄21～69岁，平均(41.52±2.13)岁，其中慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾病、高血压性肾病、多囊肾患者分别有11、10、8、3例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。纳入标准: ① 20～70岁者; ② 规律血液透析6个月以上者; ③ 足量rhEPO联合铁剂治疗半年以上，血红蛋白(Hb)持续<90 g/L者; ④ 每周使用rhEPO剂量不低于100～150 IU/kg者; ⑤ 口服或静脉补铁，除非铁过载者; ⑥ 依从性好，能遵医按时、按量用药，定期复查者。排除标准: ① 重度营养不良者; ② 有活动性出血者; ③ 严重感染者; ④ 有血液系统疾病或恶性肿瘤者; ⑤ 严重继发性甲旁亢者; ⑥ 精神异常者。本研究符合临床医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准实施, 65例患者均签署知情同意书。

1.2 方法

2组患者均行规律血液透析治疗，每周透析3次，每次透析4 h, 透析模式为HD。试验组使用罗沙司他治疗: 罗沙司他胶囊[珐博进(中国)医药技术开发有限公司，国药准字H20180024, 生产批号519017], 服药前停用rhEPO 1周，根据患者体质量给予起始剂量，每次100 mg(体质量<60 kg), 或每次120 mg(体质量≥60 kg), 透析当天口服给药，每周3次，每隔2周监测1次Hb, 根据Hb水平调整剂量，直至Hb水平达到并维持在110～120 g/L。对照组使用rhEPO治疗: rhEPO(沈阳三生制药有限责任公司，国药准字S20010001, 生产批号201912240V), 患者继续按照入组前的剂量、途径和间隔给药，根据患者Hb水平调整剂量，使Hb水平达到并维持在110～120 g/L。2组均未静脉补铁，根据铁蛋白水平口服铁剂，共治疗6周。

1.3 观察指标

2组治疗前及治疗6周时，分别用EDTA抗凝管及分离胶促凝管采集患者透析前静脉血2 mL, 使用血细胞分析仪(迈瑞)检测贫血指标[血细胞比容(Hct)、血红蛋白(Hb)], 全自动生化分析仪(AU5800)检测铁代谢指标[转铁蛋白(TRF)、转铁蛋白饱和度(TSAT)、总铁结合力(TIBC)]及C-反应蛋白(CRP)。比较2组治疗前后Hct、Hb、TRF、TSAT、TIBC水平与不良事件发生情况。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组治疗前后贫血及铁代谢相关指标比较

治疗后，试验组Hb、Hct、TIBC、TRF水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); 试验组TSAT水平和对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后贫血及铁代谢相关指标比较

2.2 2组不良事件发生情况比较

治疗后，试验组不良事件发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组不良事件发生情况比较[ n(%)]

3 讨 论

近年来，随着人口老龄化进程加快, CKD的发病率显著上升，达到ESRD的患者数量逐年增加，已成为重要的全球医疗保健问题，而贫血是ESRD患者常见的并发症，在中国呈高患病率、低治疗率、低达标率的特点，若病情未得到有效控制，则会显著降低患者的生活质量[7-8]。目前，治疗肾性贫血的药物主要是红细胞生成刺激剂(ESA)和铁剂，其可升高血循环中超生理浓度的EPO及铁，虽然使用ESA及铁剂治疗后可以观察到Hb水平升高，但仍有一定的局限性[9-10]。一方面, ESA价格昂贵，需肠外给药，对存储要求较高，且部分患者ESA反应低下，大剂量ESA可导致心血管风险。另一方面，口服铁剂吸收差，胃肠道反应大，静脉补铁可导致铁过载、感染及心血管风险[11-12]。本研究中，足量ESA及铁剂使用下肾性贫血仍难以纠正，考虑与患者ESA反应低下、铁吸收差或微炎症有关。而罗沙司他为临床第一个口服类HIF-PHI, 可通过多种途径调控该疾病的致病因素[13]。罗沙司他不仅能对细胞内缺氧环境进行模拟，进而生成EPO, 同时还能促进铁动员、吸收，降低铁调素水平，促进有效的红细胞生成，同时炎症不会对其产生影响[14]。

本研究结果显示，治疗6周后，试验组Hb、Hct、TIBC、TRF水平均高于治疗前，且升高程度显著高于对照组，提示罗沙司他改善ESRD患者肾性贫血的疗效更佳，铁利用率更高，对外源性补铁需求更低，且疗效好于使用rhEPO。王培培等[15]同样采用罗沙司他对肾性贫血患者进行治疗，结果显示观察组红细胞计数(RBC)、Hb、Hct、TRF、铁(Fe)水平均高于对照组，与本研究结果高度一致，进一步证明了罗沙司他治疗肾性贫血的有效性。本研究中, 2组患者均未出现死亡或重大不良事件，对照组出现1例不稳定性心绞痛，不排除与自身疾病有关，而试验组无类似事件发生，且不良事件发生率显著低于对照组，表明罗沙司他安全性良好，全球各项Ⅲ期临床研究[16-17]亦证实了罗沙司他在透析人群中的安全性与有效性。

综上所述，罗沙司他胶囊治疗维持性血透患者难治性肾性贫血的疗效比rhEPO更好，且不良事件发生率较低，口服便利，能有效安全地纠正贫血，增加机体对铁的吸收及利用，减少外源性补铁需求，是肾性贫血患者的新选择。