根治性前列腺切除术后Gleason分级升高的相关因素及预测列线图模型的建立

冀易隆, 王向阳, 姬彤宇, 单 磊

(河南大学人民医院/河南省人民医院 泌尿外科, 河南 郑州, 450003)

前列腺穿刺活检的病理学结果是诊断前列腺癌的“金标准”[1-3]。2014年国际泌尿病理协会(ISUP)[4]专家共识会议对前列腺癌Gleason评分系统进行了修订，提出了新的Gleason分级分组系统(GGGs)。新系统更为简单、准确，对根治性前列腺切除术(RP)后生化复发、临床复发以及前列腺癌特异性死亡等指标的预测效果更好[5-6]。然而，临床工作中RP后Gleason分级升高(GGU)的情况仍较为常见[7]。考虑到穿刺活检Gleason分级为5级的患者不存在升级空间，本研究纳入穿刺活检Gleason分级≤4级的患者，探讨RP后GGU的相关因素，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2017年1月—2020年1月在河南省人民医院行前列腺穿刺活检术及RP的患者。纳入标准: ① 在本院行前列腺穿刺活检确诊为前列腺癌者，并在本院行RP; ②穿刺活检Gleason分级≤4级者。排除标准: ① 既往有前列腺手术史者; ② 前列腺特异性抗原(PSA)检查前有导尿、前列腺直肠指诊、膀胱镜检查者; ③ 合并其他恶性肿瘤者; ④ 术前检查提示有远处转移者; ⑤ 合并感染者; ⑥ 有血液系统或免疫系统疾病者; ⑦ 原始数据不完整者。本研究最终共纳入78例患者，根据RP后Gleason分级情况分为升高组和非升高组。

1.2 前列腺穿刺方法和前列腺体积计算方法

所有患者均行直肠超声引导下经会阴前列腺穿刺活检，方法为系统性12针穿刺，可疑区域可加穿X针。依据彩超结果计算前列腺体积，前列腺体积=左右径×前后径×上下径×0.52。

1.3 Gleason评分和分级

前列腺穿刺活检和RP后病理标本由本院2位病理科医生依据2014年ISUP提出的标准进行评分和分级。取各针穿刺组织中分级最高针的Gleason评分和分级作为该病例最终的Gleason评分和分级。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 一般资料

本研究纳入的78例患者年龄为(69.36±6.91)岁，体质量指数(BMI)为(24.99±3.07) kg/m2, 总前列腺特异性抗原(TPSA)为20.38(12.47, 39.24) ng/mL, 游离前列腺特异性抗原(FPSA)为1.98(1.32, 4.31) ng/mL, PSA密度(PSAD)为0.56(0.25, 1.08), 前列腺体积为38.24(26.72, 59.70) mL。RP后Gleason分级升高42例(53.85%), 不变24例(30.77%), 下降12例(15.38%)。穿刺活检和RP后Gleason分级情况见表1。

表1 前列腺穿刺活检和根治性切除术后病理分级变化情况[ n(%)]

2.2 2组患者的临床及病理资料比较

78例患者根据RP后Gleason分级情况分为升高组42例和非升高组36例。2组TPSA、FPSA、PSAD、淋巴细胞、RP前内分泌治疗史、穿刺活检Gleason次要评分、输精管侵犯、神经侵犯、切缘阳性等指标比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01), 而年龄、BMI、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史、家族患癌史、FPSA/TPSA、白细胞、中性粒细胞、单核细胞、血小板、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)、白蛋白、碱性磷酸酶(ALP)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板分布宽度、前列腺体积、穿刺活检至RP间隔时间、穿刺阳性针数、穿刺活检主要评分、穿刺活检总评分、穿刺活检Gleason分级、淋巴结转移、精囊侵犯等指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表2、3。

表2 升高组与非升高组临床资料比较

表3 升高组与非升高组病理资料比较[ n(%)]

2.3 单因素和多因素Logistic回归分析

单因素Logistic回归分析结果显示, FPSA(OR=1.206,P=0.016)、淋巴细胞(OR=0.284,P=0.018)、穿刺活检次要评分≤3分(OR=0.292,P=0.019)、RP前内分泌治疗(OR=4.557,P=0.004)、神经侵犯(OR=3.400,P=0.018)、切缘阳性(OR=4.667,P=0.002)与GGU相关。见表4。多因素Logistic回归分析显示，最后进入模型且具有统计学意义的指标为RP前内分泌治疗(OR=3.888,P=0.015, 95%CI为1.296～11.664)、FPSA(OR=1.185,P=0.036, 95%CI为1.011～1.388)、淋巴细胞(OR=0.271,P=0.027, 95%CI为0.085～0.863)。

表4 影响GGU的单因素Logistic回归分析

图1 穿刺活检Gleason分级≤4级的患者RP后发生GGU的列线图模型

图2 穿刺活检Gleason分级≤4级的患者RP后发生GGU预测模型的校准曲线

2.4 评价模型的预测效力

采用ROC曲线分析上述多参数模型和各个单因素的预测效力，结果显示多参数模型、RP前内分泌治疗史、FPSA、淋巴细胞对GGU的预测效力AUC分别为0.779(95%CI为0.677～0.881)、0.665(95%CI为0.554～0.786)、0.675(95%CI为0.556～0.793)、0.695(95%CI为0.573～0.817), 多参数模型的预测效力优于各个单因素。

2.5 列线图的构建和内部验证

根据多因素Logistic回归模型绘制预测列线图(图1), 例如患者术前检查FPSA为12 ng/mL, 淋巴细胞为2.3×109/L, RP前曾进行过内分泌治疗，对应的分数依次为50、20、30分，总分为100分，对应RP后发生GGU的预测概率约为55%。列线图模型的校准曲线见图2, 使用Bootstrap方法对列线图模型进行内部验证，结果显示模型的C指数为0.657, 平均绝对误差为2.0%。

3 讨 论

本研究中53.85%的病例在RP后发生GGU, 其中Gleason 1～4级的发生率依次为76.92%、50.00%、53.33%、46.43%。国外一项纳入2 526例患者的研究[8]显示, Gleason分级≤4级的病例发生GGU的比率约为32.2%, Gleason 1～4级发生GGU比率依次为 52.40%、19.00%、16.40%、32.90%。本研究GGU发生比率较高的原因可能是纳入病例年龄偏大(国外研究平均年龄60.4岁)以及穿刺Gleason分级为4级的比率较高。国外的既往研究[8-11]显示，年龄越大、前列腺体积越小、穿刺阳性针数越多、PSA和PSAD越高，GGU可能性越大。这是因为前列腺体积越小、穿刺阳性针数越多，穿刺获得的肿瘤组织就越多，同时PSAD也相对越高，穿刺和RP后病理的差异性较小。然而，国内的部分研究[12-15]结果与上述结论不尽相同。

炎症细胞既能抑制肿瘤的生长，也能通过分泌细胞因子、生长因子、趋化因子等促进肿瘤增殖、血管生成和转移[16-17], 因此炎症指标能反映肿瘤进展和免疫系统的状态。研究[12, 18-19]表明NLR与GGU、前列腺囊外侵犯和前列腺癌预后相关。本研究纳入了多种全身炎症指标，结果显示GGU与淋巴细胞呈负相关，提示GGU患者体内存在炎症细胞和免疫系统的变化。研究[8-9, 12]报道在GGU的病例中发生囊外侵犯的可能性更高，本研究结果也显示2组在输精管侵犯、神经侵犯、切缘阳性方面的差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。多篇文献[13, 20-21]报道随着Gleason评分和分级的升高, GGU的可能性降低，但本研究未显示出明显相关性。

EVANS S M等[10]研究显示，穿刺活检至RP间隔时间越长, GGU的可能性越高，这可能与肿瘤的增殖和浸润有关，也提示延期的RP可能会影响根治手术的治疗效果，但也有研究[13, 21]不支持此结论。新辅助内分泌治疗能抑制肿瘤生长，但会使前列腺腺体形态发生改变，从而影响RP后Gleason评分的准确性[22-23]。因此，有些研究将RP前有过内分泌治疗的患者排除，但作者认为将这部分患者纳入研究更符合临床实际情况。研究[24]报道即使是RP前有过内分泌治疗的患者, Gleason分级系统仍然对其预后有重要预测价值。周立群等[25]研究显示，新辅助内分泌治疗能改善局限性前列腺癌患者RP后的Gleason评分。施江龙[26]研究也支持上述结论。但也有文献[27]报道接受新辅助内分泌治疗的病例RP后Gleason评分升高的可能性更大。

前列腺癌具有多灶性生长的特点，不同的穿刺部位和方式会影响前列腺组织的取材。有研究[28]报道采用融合靶向穿刺能降低RP后病理升级的可能。国外有研究[10]表明经直肠穿刺更容易出现GGU, 但也有文献[29]不支持上述结论。此外，本研究取穿刺活检各阳性针中Gleason分级最高者作为最终分级，而关于穿刺活检最终Gleason分级的标准也存在争议[30]。本研究是单中心回顾性研究，存在选择偏倚; 研究中纳入指标较多，各指标间可能存在交互作用; 一些潜在的可能有意义的指标未能纳入; 预测模型缺乏外部验证，结果有待大规模、多中心前瞻性研究进一步验证。

综上所述，基于穿刺活检Gleason分级≤4级患者建立了GGU的预测列线图，结果提示RP前有内分泌治疗史、FPSA越高、淋巴细胞越低者，RP后GGU的可能性越大。