马齿苋羹防治放射性肠炎的临床研究

周铁成，向生霞

（四川省中西医结合医院肿瘤科，四川 成都 610041）

放射性肠炎（radiation enteritis，RE）是腹盆腔癌症放疗后常见的并发症之一，可累及大小肠[1]。约60%～70%的患者出现急性胃肠道症状，5%～15%的患者可延续至治疗后的10余年，其中需进行外科治疗的患者为2%～17%，因肠管放射损害而导致死亡者为15%～25%[2]。RE致病机制为肠道上皮细胞及血管内皮细胞受到放射线照射，引起肠道黏膜炎性水肿坏死，进一步诱发纤维化，导致恶心呕吐、腹痛腹泻、里急后重等表现，严重者出现肠梗阻、肠穿孔等[3]，从而中断放疗，影响患者生活质量、远期疗效及生存时间[4]。近年来，RE的发病率呈逐渐上升趋势，但目前西医治疗无标准治疗策略，临床主要使用肠粘膜保护剂、谷氨酰胺促肠粘膜代偿药物、抗炎药物、抗氧化剂、肠道益生菌、生长抑素，其次采用营养支持、高压氧治疗、内镜下止血、干细胞移植等物理方法为主要治疗手段，严重者需行手术治疗，临床疗效不佳，也无预防治疗措施[5]。本临床研究基于“通调三焦，平和阴阳”的肿瘤康复理论，结合临床经验，认为RE中医病机是放疗热毒炽盛，损伤中焦脾脏，脾虚不能运化水湿，湿邪下注所致，不能正常发挥“中焦如沤、下焦如渎”的功能，治疗上采用运化中焦、健脾和中为原则，使用马齿苋羹防治RE。本研究采用多中心、前瞻性、双盲随机对照研究，通过比较放射性肠炎症状级别、腹泻次数、放射性肠炎出现时间和放射剂量，评估马齿苋羹治疗RE临床疗效。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 RE诊断标准2015年《中华人民共和国国家职业卫生标准》放射性肠炎[6]的诊断标准[7]为：经肠镜、影像学、细胞学和病理学确诊的恶性肿瘤经放疗后引起的并发症，如肠黏膜充血、水肿、糜烂、溃疡和坏死等病理改变，临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。

1.1.2 RE分级标准（见表1）

1.1.3 腹泻分级标准（见表2）

表2 参照LENT/SOMA分级标准[9]

1.1.4 中医辨证分型诊断标准（1）气滞血瘀型：腹部刺痛，泻后不爽，痛有定处，按之痛甚，面色晦暗，口干不欲饮，舌边有瘀斑或舌质暗红，脉弦而涩；（2）湿热困脾型：腹痛泻泄，泻下急迫或泻而不爽，粪色黄褐而臭，肛门灼热疼痛，小便短黄，舌红苔黄腻，脉濡数或滑数；（3）脾胃气虚型：大便时溏时泻，迁延反复，完谷不化，纳呆食少，食后不舒，稍进油腻食物，则大便次数明显增多，面色萎黄，神疲倦怠，舌淡苔白，脉细弱；（4）肾阳虚型：放疗后，脐周作痛，肠鸣即泻，泻后则安，形寒肢冷，腰膝酸软，舌淡苔白，脉沉细者。

1.2 纳入标准

（1）病理确诊为恶性肿瘤；（2）年龄：18～75岁；（3）预计生存期3个月以上的患者；（4）KPS评分[10]≥70分；（5）患者同意参加临床试验，并已签署知情同意书。

1.3 排除标准

（1）有明显放疗禁忌症者；（2）肝肾功能明显异常者：TBILI＞正常上限2倍，AST、ALT＞正常上限的2.5倍；24h的Ccr≤60mL/min；（3）孕妇、哺乳期妇女；（4）拒绝或不能签署参与试验的知情同意书；（5）正在参加其他药物试验。

1.4 一般资料

研究采用随机、双盲、安慰剂对照方法，借助SPSS 21.0统计软件给定种子数，产生90例受试者的随机编码表，将所有符合纳入标准的受试者按就诊顺序及药物编号顺序分配药物。收取2017-03～2018-12在四川省肿瘤医院、遂宁市中心医院、西南医科大学附属中医医院及四川省中西医结合医院，接受头颈部放疗的患者90例，每组45例，最终脱落9例（7例自愿退出，2例失访）。其中对照组41例，其中男性11例，女性30例，年龄31～74岁，平均51.54岁；治疗组40例，其中男性12例，女性28例，年龄32～75岁，平均54.58岁。

1.5 治疗方法

所有患者给予腹盆腔放疗，在此基础上，放疗当天开始口服马齿苋羹，9g/袋，每次1袋，水冲服，每日3次；马齿苋羹为院内制剂配方与企业合作生产制备而成，主要成分有马齿苋、沙棘、槐米、乌梅、茯苓、肉桂提取物，鸡内金，玉米淀粉，乳糖，麦芽糊精，食品添加剂（木糖醇、柠檬酸），食用香精。对照组患者放疗当天开始口服安慰剂，每次1袋，水冲服，每日3次；安慰剂主要成分为淀粉。

1.6 观察指标和方法

1.6.1 安全性指标（1）一般体检项目：包括体温、呼吸、脉搏、血压等；（2）血常规、心电图、肝、肾功能检查。治疗前后及入组2周后测定血常规、肝功、肾功、电解质，每7天观察患者体征。

1.6.2 疗效观察指标（1）放射性肠炎症状：第一次放疗后每3天，采用RTOG急性放射损伤分级标准对放射性肠炎评分；（2）腹泻次数：第一次放疗后每3天，参照LENT/SOMA标准对腹泻症状进行评分；（3）放射性肠炎出现时间和放射剂量：记录从第一次放疗到放射性肠炎1级症状出现的时间和放射剂量；（4）LASA生活质量评分：治疗前、治疗2周、治疗后各观察记录1次；（5）karnofsky计分，治疗前、治疗2周、治疗后观察记录1次。

1.6.3 统计学方法采用SPSS 21.0软件分析。计量资料采用表示，计数资料采用频数表示。两独立样本均数比较用t检验；计数资料采用χ2检验。检验水准为α＝0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

2.1.1 性别81例入组患者，纳入对照组41例，其中男性11例，女性30例，分别占26.8%、73.2%，年龄31～74岁，平均（51.54±10.34）岁；治疗组40例，其中男性12例，女性28例，分别占30.0%、70.0%，年龄32～75岁，平均（54.58±10.62）岁。两组性别比较，经χ2检验，χ2=0.147，P=0.701＞0.05，两组性别比较，经独立样本t检验（t=-1.277，P=0.205＞0.05），说明两组患者性别及年龄分布无显著性差异，具有可比性（见表1）。

表1 对照组与治疗组性别比较

2.1.2 辨证分型81例入组患者，对照组41例，其中气滞血瘀型8例、湿热困脾25例、脾胃气虚5例、肾阳虚3例；治疗组40例，其中气滞血瘀型7例、湿热困脾22例、脾胃气虚7例、肾阳虚4例；两组辨证分型比较，经2个独立样本非参数检验（Z=-0.684，P=0.494＞0.05），说明两组患者辨证分型分布无统计学差异（见表2）。

表2 对照组与治疗组辨证分型比较

2.1.3 接受的放射剂量对两组患者在各个时间段接受的剂量进行独立样本t检验，结果发现各个时间点两组患者接受的放射剂量均无统计学差异（P＞0.05）（见表3）。

表3 患者接受放射剂量比较

2.2 马齿苋羹疗效研究

2.2.1 RE评分运用独立样本t检验比较两组在入组后不同天数的评分变化，结果显示两组患者在入组后前21天评分均无差异，从24天开始至试验结束，治疗组RE评分低于对照组，有统计学差异（P＜0.05）（见表4）。

表4 对照组与治疗组放射性肠炎评分比较

2.2.2 RE症状出现时间和相应放射剂量81例入组患者中，有77例患者发生放射性肠炎，其中对照组39例，治疗组38例，结果显示两组患者RE症状出现的时间和相应剂量均无统计学差异（P＞0.05）（见表5）。

表5 对照组与治疗组放射性肠炎症状出现时间和相应剂量比较

2.2.3 腹泻次数运用独立样本t检验比较两组在入组后不同天数的评分变化，结果显示两组患者在入组后前21天评分均无差异，从24天开始至试验结束，治疗组腹泻次数低于对照组，有统计学差异（P＜0.05）（见表6）。

表6 对照组与治疗组腹泻比较

2.3 马齿苋羹对患者生活质量影响

2.3.1 KPS评分运用独立样本t检验比较两组患者试验过程中KPS评分，结果发现试验开始及入组2周两组患者KPS均无差异（P＞0.05），但试验结束时两组患者KPS评分有显著性差异（P＜0.05）（见表7）。

表7 对照组与治疗组KPS评分比较

2.3.2 LASA评分运用独立样本t检验比较两组患者试验过程中LASA评分，结果发现LASA生活质量量表中各维度试验开始及2周后两组之间均无统计学差异（P＞0.05）；试验结束时，量表中睡眠、一般活动、情绪以及总分等几个维度对照组和治疗组之间有统计学差异（P＜0.05），而食欲、精神状态、与人交往、生活兴趣等方面两组之间无统计学差异（P＞0.05）（见表8）。

表8 对照组与治疗组LASA评分比较

2.4 马齿苋羹安全性研究

运用独立样本t检验，分析两组实验过程中血常规、肝功能、肾功能变化情况。试验结果表明，两组试验过程中RBC、HB、WBC、PLT、ALT、AST、BIL、BUN、Cr等指标均无统计学差异（P＞0.05）（见表9）。

表9 对照组与治疗组安全性指标比较

3 讨论

我国癌症发病率及死亡率均为全球第一，宫颈癌、卵巢癌、直结肠癌等腹盆腔患者发病率居高不下[11]，其中相当比例患者需要接受放疗，而RE是这些患者常见并发症之一，严重影响患者生活质量及生存时间。现通过本研究，验证由院内制剂开发的桑葚羹治疗RX的临床疗效。

本研究纳入可分析病例81例，对入组患者年龄、性别、放疗后辨证分型、接受放射剂量等一般情况进行统计学分析，结果发现上述指标无统计学差异，说明本研究两组患者基线稳定，具有可比性，为证实本试验结果的准确性打下了坚定的基础。通过对患者辨证分型的研究，发现放射性肠炎的主要证型为湿热困脾，治疗当以清湿热为主，兼以健脾。

指标t P BIL对照组11.05±12.35 10.46±6.13 9.60±4.27 5.45±2.58 5.11±2.16 6.79±9.22 64.14±22.85 69.21±42.01 64.44±19.17时间入组2周结束入组2周结束入组2周结束0.774 0.801 0.222 0.651 0.870 0.241 0.612 0.868 0.630 BUN Cr治疗组11.65±7.83 11.23±7.18 10.91±5.10 5.56±1.35 5.13±1.49 4.69±1.39 66.27±19.32 65.90±16.22 64.13±16.41-0.288-0.254-1.232 0.454 0.164 1.184-0.509 0.166-0.483

比较两组患者放射性肠炎级别和腹泻次数，发现随着放疗时间的推移，放射剂量的增加，对照组和治疗组的放射性肠炎级别和腹泻次数都在增加，但治疗组患者在口服马齿苋羹24天后放射性肠炎级别和腹泻次数均有所下降，且从口服24天开始，治疗组放射性肠炎级别和腹泻次数要明显低于对照组，说明了口服马齿苋羹24天，可以有效的控制放射性肠炎。通过比较两组放射性肠炎症状出现时间和接受的放射剂量，发现症状出现时间及相应放射剂量无差异，说明短期内服用马齿苋羹不具有延缓和减轻放射性肠炎发生发展的功效。上述对比试验，揭示马齿苋羹可有效治疗放射性肠炎，但需至少持续服用24天时间。通过对患者试验前后血液指标变化的研究，发现两组试验过程中RBC、HB、WBC、PLT、ALT、AST、BIL、BUN、Cr无统计学差异，说明马齿苋羹不会影响患者骨髓功能、肝肾功能，临床使用安全可靠。

比较两组患者生活质量评分，入组2周后KPS评分无差异，但试验结束时，两组KPS评分有显著差异，进一步证实马齿苋羹需长时间服用才可提高生活质量。治疗结束时，治疗组LASA总分要显著低于对照组，说明马齿苋羹的确可改善患者生活质量，对比LASA量表中各维度变化，发现马齿苋羹可调节患者睡眠、情绪及一般活动，但对其他维度无影响。推测可能是因为马齿苋羹减轻了患者疼痛和缓解了腹泻成都，从而改善了患者睡眠质量，增强了一般活动，进一步调节了患者情绪。

通过此研究，结果发现持续口服24天马齿苋羹可有效治疗RE，改善患者睡眠、情绪及一般活动，提高患者生活质量，且临床使用可靠安全，为缺乏治疗手段的RE提供了治疗选择。但该研究病例数尚少，需要进一步大样本研究证实此结论。