清营汤联合丙种球蛋白治疗川崎病的临床效果

张宙 赖来清 罗秋燕 杨丽霞 郭惠娴 廖嘉仪

1广州市越秀区儿童医院小儿内科 510115；2广州市越秀区儿童医院中医治未病科 510115

川崎病又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种主要发生在5岁以下婴幼儿的急性发热出疹性疾病，属于自身免疫性疾病［1］。近年来川崎病的发病率逐年上升，目前川崎病的西医治疗以静脉注射人免疫球蛋白、阿司匹林、糖皮质激素为主要治疗手段，但因川崎病的病因、发病机制尚未明确，治疗目的主要是为尽早缓解临床症状，减少心血管并发症出现。有研究表明，中医中药联合常规西医治疗川崎病对提高患儿临床疗效有促进作用［2］。目前中医临床上对川崎病的中医辨证分型各有千秋，研究的中药汤剂各有不同。本研究采用清营汤联合常规西医治疗川崎病患儿，探讨临床效果和作用机理。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2020年1月在本院儿科住院部住院治疗的川崎病患儿33例，选取其中符合纳入标准患儿28例为研究对象，根据患儿是否采用清营汤治疗将其分为清营汤组（6例）和常规西医组（22例）。本研究经医院伦理委员会批准，患儿监护人均知情同意。纳入标准：符合川崎病诊断标准的患儿，川崎病诊断标准参考2017年版《川崎病的诊断、治疗及远期管理——美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》。其临床主要表现：（1）发热≥5 d；（2）双眼结膜充血（无渗出物）；（3）唇及口腔：口唇部绛红、皲裂、杨梅舌及弥漫性充血；（4）皮肤改变：多形性红斑、皮疹；（5）肢体改变：急性期手指（脚趾）潮红、硬性水肿，恢复期膜样脱皮；（6）颈部淋巴结肿大，非化脓性，常单侧，直径＞1.5 cm［3-4］。排除标准：（1）合并免疫系统疾病者或近期有使用免疫功能调节药物治疗者；（2）对本研究使用药物过敏者；（3）发病前患有其他心脏病的患儿；（4）心力衰竭或严重感染的患儿。

1.2 方法（1）常规西医组患儿给予丙种球蛋白（山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字S19994004）及阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021）治疗。丙种球蛋白用法为病程10 d内给予大剂量（2 g/kg）静脉滴注1次，于10～12 h内滴注完毕。阿司匹林用法为初始30～50 mg/（kg·d），分3次口服，退热后将剂量减至3～5 mg/（kg·d），1次顿服，疗程6～8周。清营汤组在常规西医组治疗基础上加入清营汤治疗。方剂成分为：水牛角15 g，生地10 g，元参10 g，竹叶心5 g，麦冬10 g，丹参5 g，黄连2 g，银花10 g，连翘（连心用）10 g。用法：水煎服，60～150 ml/次，每日2～3次。采用中医辨证施治，根据患儿年龄大小适当增减药方剂量，热退3 d停药。（2）标本采集。入院治疗后抽取患儿空腹静脉血5 ml，肝素抗凝，2 500 r/min离心5 min，离心半径15.7 cm，分离血清，置-20℃冰箱保存待检。

1.3 观察指标观察两组患儿的症状消失时间、免疫功能水平及实验室相关指标。（1）观察两组患儿的发热、手足肿胀、眼结膜充血、皮疹等临床症状消失时间。（2）免疫球蛋白G（IgG）、IgA及IgM水平：使用奥斯巴林AU640生化分析仪，使用免疫比浊法测定，试剂盒购于上海捷门生物技术有限公司。（3）血清淀粉样蛋白A（SAA）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血沉（ESR）水平：利用金标数码定量读数仪（Qpad/U⁃touch），使用散射比浊法测定全血SAA，试剂盒购自上海奥普生物医药有限公司；利用普门PA 900系列特定蛋白分析仪，使用散射比浊法测定全血CRP，试剂盒购自深圳普门科技有限公司；使用免疫荧光法检测PCT，试剂盒购于深圳微点生物技术股份有限公司；利用潘式法手工计算ESR。

1.4 统计学方法本研究采用SPSS 23.0进行数据分析和建模，对所有连续数值型变量进行正态检验，正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较用两独立样本t检验，非正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较用秩和检验。计数资料采用Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组川崎病患儿基线资料比较两组川崎病患儿性别、年龄、体质量、入院前发热时间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组川崎病患儿基本资料比较

2.2 两组川崎病患儿症状消退时间比较清营汤组患儿入院发热、手足肿胀、眼结膜充血、皮疹消退时间均明显短于常规西医组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组川崎病患儿症状消退时间比较（d，）

表2 两组川崎病患儿症状消退时间比较（d，）

注：常规西医组予丙种球蛋白及阿司匹林治疗，清营汤组在常规西医组治疗基础上加用口服清营汤治疗

皮疹5.02±2.32 2.92±1.69 2.069 0.049组别常规西医组清营汤组t值P值例数22 6入院发热2.64±0.50 1.88±0.19 5.655＜0.001手足肿胀3.90±2.14 2.27±0.12 3.555 0.002眼结膜充血5.29±1.94 2.75±1.84 2.862 0.008

2.3 两组川崎病患儿治疗后IgA、IgG、IgM水平比较清营汤组患儿IgA水平高于常规西医组，差异有统计学意义（P＜0.05），但IgG、IgM水平与常规西医组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 两组川崎病患儿治疗后IgA、IgG、IgM水平比较（g/L）

2.4 两组川崎病患儿治疗后炎性指标SAA、CRP、PCT、ESR比较清营汤组患儿炎性指标SAA、CRP、PCT、ESR水平与常规西医组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表4。

表4 两组患儿治疗后炎性指标SAA、CRP、PCT、ESR比较[M（P25，P75）]

3 讨 论

川崎病在世界范围内均有报道，流行病学调查显示川崎病的发病率呈现逐年上升的趋势。已经成为小儿后天性心脏病的主要原因之一［5］。目前比较认同的川崎病发病机制是川崎病急性期免疫系统高度激活导致血管炎性损伤，免疫系统的高度活化及免疫损伤性血管炎是川崎病的显著特征。有研究表明，川崎病患儿存在较严重的炎性反应［6］。T细胞介导的异常免疫应答以及细胞因子的级联放大效应是川崎病血管炎性损伤的基础［7］。川崎病的免疫总体特征是体液免疫亢进，CD19+B细胞活化，免疫球蛋白增高，同时伴有细胞免疫的相对性或绝对性下降。国内外也有很多的研究证实了这一点。丁艳等［8］研究表明，川崎病急性期存在细胞及体液免疫功能的紊乱，均参与了川崎病的发病机制，细胞免疫功能紊乱更为显著。

川崎病的西医治疗以静脉注射大剂量人免疫球蛋白、阿司匹林、糖皮质激素为主要治疗手段。丙种球蛋白的主要成分为Ig，其中以IgG为主，具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用，可增强机体的抗感染能力和免疫调节功能。且含多种抗体，可抑制免疫系统的异常激活，也能降低核转录因子活性，抑制炎性递质的分泌，从而缓解炎性反应，达到快速退热［9-10］。阿司匹林则可抑制血小板血栓素A2的生成，从而抑制血小板的聚集，起到抗凝作用。两者结合能够有效抑制血小板聚集，增强抵抗力，改善免疫功能。

虽然川崎病的西医治疗取得比较好的疗效，但因川崎病的病因、发病机制尚未明确，治疗目的主要是为尽早缓解临床症状，减少心血管并发症出现。近年来，中西医结合治疗川崎病的报道得到越来越多的关注，有研究表明，中医中药联合西医常规治疗川崎病对提高患者临床疗效有促进作用［3］。

中医学对川崎病无专门论述，但根据其临床特点及转变过程，多数医家为川崎病应归属“温病”，或归“疫疹”“斑疹”范畴。目前临床上对川崎病的中医辨证分型各有千秋；但病机多认为热毒炽盛，伤阴耗液，血瘀痰阻而进行分型。清营汤出自《温病条辨·上焦篇》暑湿第30条，组成为犀角（今用水牛角代替）15 g，生地25 g，元参25 g，竹叶心5 g，麦冬15 g，丹参10 g，黄连7.5 g，银花15 g，连翘（连心用）10 g。功效清营解毒，透热养阴，用于传统意义上温病营分证的治疗［11］。

本研究通过清营汤联合常规西医治疗与常规西医治疗比较，结果显示清营汤组患儿入院发热、手足肿胀、眼结膜充血、皮疹消退时间均短于常规西医组，临床疗效优于常规西医组。这与王雪辉等［12］报道的针对川崎病不同时期分期应用清营汤、沙参麦冬汤加减施治疗效果较单用静脉注射人免疫球蛋白治疗有显著提升，可有效改善临床症状，缩短症状改善时间，帮助患儿恢复扩张冠脉的结论是一致的；也与付爱学和孟英英［13］报道的中医药解毒化瘀汤联合丙种球蛋白治疗川崎病临床效果及任琳琳等［14］报道的中药联合丙种球蛋白和阿司匹林治疗川崎病疗效观察的结果一致。由此可见，选择清营汤作为中药方剂，联合西医常规治疗可以在川崎病急性期更迅速地缓解患儿主要临床症状，减轻疾病带来的痛苦。

本研究显示清营汤组患儿治疗后IgA水平高于常规西医组。西医治疗中输注丙种球蛋白是主要手段，其主要成分为Ig，具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用。饶晓红等［15］报道亦表明IgA、IgM、IgG能够形成抗体，参与机体的免疫调节，从而降低免疫反应，改善免疫功能。清营汤组IgA水平升高，说明清营汤治疗可增强患儿免疫力，进一步提高临床疗效。

本研究对两组炎性指标SAA、CRP、PCT、ESR进行比较，结果显示清营汤组并未对炎性指标SAA、CRP、PCT、ESR有更好的改善，不同于王航政［16］报道的丙种球蛋白与阿司匹林联合丹参注射液治疗后患儿ESR、CRP、肿瘤坏死因子-α、血小板等水平明显降低的结果。这提示中医辨证分型相同的不同中药对川崎病的治疗效果及机理也有不同，这有可能是我们今后对中医治疗川崎病的研究方向。

本研究由于短时限收集川崎病病例难度大，且患儿家属对中医药的认知程度偏差，部分家属拒绝中医药治疗，导致病例样本数偏小，结果有可能会产生部分偏倚。今后将增加样本量，改进方法学，以期更客观、准确地研究清营汤治疗的临床效果。

综上所述，清营汤联合丙种球蛋白治疗川崎病可增强抵抗力，改善患儿免疫功能，有效缩短临床症状消失时间。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。