基于循证药学评价双歧杆菌预防早产儿坏死性结肠炎的有效性与安全性

汪铁山 林娜 区宝琳 林志成

广东省妇幼保健院药学部，广州 511442

坏死性结肠炎（NEC）是一种极易出现在早产儿的消化道疾病，发病率在7%～12%，病死率15%～30%［1］。一般认为肠道过度炎性反应、母乳喂养不耐受和炎症调节作用减弱等为其主要的发病机制。通过营养干预保护肠黏膜、改变肠道微生态环境、早期微量喂养和干扰肠道损伤信号等手段可预防早产儿NEC的发生。其中，益生菌预防早产儿NEC效果明确［2-5］。但由于益生菌种类繁多、剂量不同、疗程不同等因素可影响其预防早产儿NEC的疗效，使得结论存在一定的争议。而双歧杆菌作为微生态制剂中的重要成员，是人体肠道内的正常菌群，有益于胃肠道的功能调节，是一种益生菌，其发酵代谢产生的各种酸可以有效抑制人体肠道内有害细菌的生长和繁殖［6］。近年来，大量学者对双歧杆菌预防早产儿NEC的发生进行了许多的研究，但研究结果却并不相同，尚未达成共识。因此，本研究主要采用循证药学的荟萃分析方法（meta分析），文献检索国内外公开发表的双歧杆菌预防早产儿NEC的有效性与安全性的研究，首次对双歧杆菌预防早产儿NEC的有效性与安全性进行评价研究，以期为临床用药决策提供参考数据支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、CBM和CNKI数据库；检索时限从1982年1月至2020年5月止。外文数据库以英文preterm infants、neonates、bifidobacterium、bifidobacteria、probiotics、sepsis、death为 检索词；中文数据库以早产儿、新生儿、双歧杆菌、双歧益生菌、益生菌、脓毒血症和死亡等为检索词。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：研究类型为随机对照试验（RCTs）；主要结局指标包括以下任一指标：NEC发生率、脓毒症发生率和总体病死率。排除标准：不符合上述纳入标准的研究；重复发表的研究；非中文和英文文献。

1.3 评价方法参考Jadad评分标准［7］从随机序列的产生、分配方案是否隐藏、是否实施盲法、结局资料的完整性、选择性报告和其他偏倚6个方面对纳入的文献进行方法学质量评价。

1.4 文献筛选与资料提取文献筛选与资料数据提取及质量评价均由2名研究者独立完成并进行交叉核对，如遇分歧则通过讨论或与第3方协商解决并最终达成一致。从纳入的研究中提取资料主要包含：第一作者、发表年份、国家、出生体质量、胎龄、样本量大小、NEC发生情况、补充双歧杆菌方案和主要结局指标（NEC发生率、败血症发生率和总病死率）等。

1.5 统计学分析［5-6］采用Review manager 5.0软件进行统计分析，采用相对风险比（RR）及其95%置信区间（CI）为疗效分析统计量，P＜0.05为差异有统计学意义。对纳入研究结果间的统计学异质性采用χ2检验（检验水准为α=0.10），同时结合I2定量判断异质性的大小，当P≥0.1和I2≤50%时，认为研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行meta分析；当P＜0.1和I2＞50%时，认为研究结果间统计学异质性较大，则进一步分析异质性来源，采用随机效应模型进行meta分析。

2 结 果

2.1 纳入文献初步检索共检索到相关研究文献462篇，根据纳入和排除标准逐层筛选，最终纳入22项RCTs［8-29］、包括5 847例患儿。其中21项RCTs［8-11，13-29］评价了双歧杆菌对早产儿NEC发生率的影响，18项RCTs［8-10，12-15，18-27，29］评价了双歧杆菌对早产儿脓毒血症发生率的影响，16项RCTs［8-10，13-15，18-27］评价了双歧杆菌对早产儿总病死率的影响。22项RCTs［8-29］经过Jadad评分，均具有较低的偏倚。见表1。

表1 纳入22篇文献基本特征

2.2 meta分析结果

2.2.1 双歧杆菌对NEC发生率的影响21项RCTs［8-11，13-29］评价了双歧杆菌对早产儿NEC发生率的影响，共计5 694例患儿。分析结果表明，双歧杆菌可有效降低早产儿NEC发生率（RR=0.42，95%CI：0.28～0.63，P＜0.000 1），见图1。各研究之间进行异质性检验结果显示有实质异质性（I2=40%，P=0.04），因此采用随机效应模型分析。

图1 双歧杆菌对早产儿坏死性结肠炎发生率的影响的森林图

2.2.2 双歧杆菌对脓毒血症发生率的影响18项RCTs［8-10，12-15，18-27，29］评价了双歧杆菌对早产儿脓毒血症发生率的影响，共计5 346例患儿。双歧杆菌组的脓毒血症发生率与对照组比较，差异无统计学意义（RR=0.87，95%CI：0.73～1.03，P=0.11），见图2。各研究之间进行异质性检验结果显示有实质异质性（I2=43%，P=0.03），因此采用随机效应模型分析。

图2 双歧杆菌对早产儿脓毒血症发生率的影响的森林图

2.2.3 双歧杆菌对总病死率的影响16项RCTs［8-10，13-15，18-27］评价了双歧杆 菌 对 早产儿总病 死 率 的影响，共计5 133例患儿。双歧杆菌可有效降低早产儿总病死率（RR=0.74，95%CI：0.60～0.92，P=0.006），见图3。各研究之间进行异质性检验结果显示无异质性（I2=29%，P=0.14），因此采用固定效应模型分析。

图3 双歧杆菌对早产儿总病死率的影响的森林图

3 讨 论

NEC作为早产儿并发症，病死率和发病率较高，已成为一种常见的新生儿严重胃肠道疾病。尽管新生儿护理和诊疗得到较大的发展，NEC的发病率、病死率和住院产生的医疗费用成本仍然很高。目前，关于NEC的发病机制说法不一，有研究认为是新生儿肠道菌群失调、益生菌不正确应用和新生儿其他基础疾病所引起；也有研究表明可能与新生儿胃肠功能不完善和自身免疫系统和循环系统发育不成熟所导致［30］。而双歧杆菌作为人体肠道内有益菌群的重要组成成员之一，是一种生理性的益生菌，对人体健康发挥着重要的生理功能［31］。婴幼儿肠道内含有丰富的双歧杆菌，对婴幼儿的健康成长具有很大的益处［32］，同时有研究表明益生菌预防早产儿NEC具有一定的疗效［33-35］。

本研究共纳入22项RCTs，包括5 847例患儿；meta分析结果表明，双歧杆菌可有效降低早产儿NEC发生率和总病死率，双歧杆菌组和对照组的脓毒症发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究仍存在一定的局限性：（1）所纳入的RCTs异质性较大，需要更多RCTs来进一步证实这个推论；（2）双歧杆菌种类、双歧杆菌治疗周期、给药方式等均可能影响meta分析结果；（3）所纳入的早产儿出生体质量和胎龄不一致，影响meta分析结果；（4）接受不同治疗方案和住院时长等均可能影响meta分析结果。

综上所述，本研究发现双歧杆菌可有效、安全预防早产儿NEC发生，并降低早产儿总病死率，但由于纳入的RCTs异质性较大，还需要更多大样本量的多中心、随机化、双盲的对照试验来进一步证实双歧杆菌预防早产儿NEC的有效性和安全性。