贝伐珠单抗联合DC方案治疗子宫内膜癌的临床研究

高琳立 张亚楠

（1河南科技大学第一附属医院妇科 洛阳471000；2中国人民解放军联勤保障部队第九八九医院药剂科 洛阳471003）

子宫内膜癌（Endometrial Cancer,EC）为妇科常见恶性肿瘤，多由于内分泌失调、家族遗传等因素综合作用所致，在确诊后需尽早采取有效的治疗措施[1]。目前，DC方案为临床治疗EC的常用方案，能够杀灭癌细胞，在一定程度上抑制病情进展。但部分癌细胞具有较强的耐药性，仍需进一步探究更有效的治疗方案。贝伐珠单抗属于单克隆抗体，能够抑制血管内皮生长因子，延缓癌细胞的增殖，在其他恶性肿瘤的治疗中应用效果较好[2]。但有关贝伐珠单抗联合DC方案治疗EC的报道较为少见，故本研究将贝伐珠单抗与DC方案联合应用于EC患者，探究其对肿瘤标志物水平、毒副反应的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究方案经医院医学伦理委员会审核批准。选取2017年2月～2018年8月我院收治的70例EC患者，按随机数字表法分为对照组和观察组各35例。对照组年龄45～61岁，平均（51.14±2.52）岁；病理分型：局限型11例，弥漫型18例，息肉型6例。观察组年龄44～63岁，平均（51.07±2.49）岁；病理分型：局限型10例，弥漫型20例，息肉型5例。两组一般资料比较差异不显著（P＞0.05），有可对比性。所有患者及家属已签署知情同意书。

1.2 入组标准（1）纳入标准：符合EC的诊断标准[3]；用药依从性良好；参与研究前未接受化疗。（2）排除标准：预计生存期＜3个月；肝肾功能障碍；心功能不全；国际妇产科协会联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）分期为ⅣB期[4]。

1.3 治疗方法（1）对照组采用DC方案化疗：于化疗第1天静脉滴注多西他赛注射液（国药准字J20140039）75 mg/m2，3 h/次；于化疗第1～4天静脉滴注注射用顺铂（国药准字H21020213）70 mg/m2，均以21 d为一个周期，均连续治疗5个周期。（2）观察组在对照组的基础上行静脉滴注贝伐珠单抗注射液（国药准字S20200013），15 mg/m2，以21 d为一个周期，治疗5个周期。

1.4 评价指标（1）采集两组治疗前、治疗5个周期时清晨空腹静脉血5 ml，以3000 r/min的速度离心处理5 min，使用罗氏E601型全自动化学发光免疫分析仪并采用化学发光免疫分析法测定血清糖类抗原125（Carbohydrate Antigen 125,CA125）、糖类抗原199（Carbohydrate Antigen 199,CA199），使用赛默飞公司提供的试剂盒并采用电化学发光免疫法检测癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen,CEA）水平。（2）对比两组治疗期间呕吐、腹泻、贫血发生情况。（3）治疗后随访1年，记录两组平均生存时间及生存率。

1.5 统计学方法 采用SPSS24.0软件处理数据，以（±s）表示计量资料，采用t检验；计数资料用%表示，采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线检验，行Log-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组血清CA125、CA199、CEA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗5个周期结束时，两组血清CA125、CA199、CEA水平均下降，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清肿瘤标志物水平比较（±s）

表1 两组血清肿瘤标志物水平比较（±s）

注：与同组治疗前对比，*P＜0.05。

时间 组别 n CA125（U/ml） CAl99（U/ml） CEA（ng/ml）治疗前观察组对照组3535 t P治疗5个周期观察组对照组3535 t P 40.89±4.7641.20±4.630.2760.78329.14±2.31*34.78±3.96*7.2780.00034.98±3.7135.13±3.850.1660.86922.23±2.40*26.23±2.61*6.6740.00056.98±5.4256.43±5.770.4110.68237.23±3.65*46.23±4.11*9.6870.000

2.2 两组化疗毒副反应比较 治疗期间，两组化疗毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组化疗毒副反应比较[例（%）]

2.3 两组生存状况比较 所有患者随访1年，无失访，生存59例，生存率84.29%，其中观察组32例（91.43%），对照组27例（77.14%），组间比较差异无统计学意义（χ2=2.697，P=0.101）。观察组平均生存时间为11.84[95%CI（11.627～11.980）]个月，对照组平均生存时间为11.02[95%CI（10.392～11.505）]个月；用Log-rank法对EC患者生存时间的差异进行检验，结果显示，差异有统计学意义（χ2=3.145，P=0.003）。见图1。

图1 两组患者Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

EC是生殖内分泌失调性疾病，主要由雌激素过度刺激子宫内膜而引起，若未得到及时有效的治疗可发生远处转移，严重影响患者的生存质量。因此，早期采取有效的治疗措施对改善患者预后具有重要意义。

目前，化疗为临床治疗EC患者的常用方案，其中以多西他赛+顺铂的DC方案在临床应用效果显著，其中前者能够通过作用于微管蛋白，加强微管蛋白聚合并抑制微管解聚，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂[5～6]；而顺铂能够作用于脱氧核糖核酸鸟嘌呤中O6、N7原子，引起DNA链间及链内交联，最终阻止螺旋解链，干扰脱氧核糖核酸分子合成，从而产生细胞毒作用，抑制肿瘤新生血管与毛细血管的再生[7]。但部分患者对DC化疗药物具有一定耐药性，需进一步探究更合理的治疗措施。本研究结果显示，治疗5个周期，观察组血清CA125、CA199、CEA水平均低于对照组，且平均生存时间长于对照组，提示贝伐珠单抗联合DC方案能够降低EC患者肿瘤标志物水平，延长生存时间。分析原因：贝伐珠单抗是充足人源化血管内皮生长因子受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor,VEGFR）的单克隆抗体，能够通过与VEGFR相结合，使血管内皮生长因子失去生物活性，从而减少肿瘤血管形成，有效抑制肿瘤的生长[8～9]；同时，贝伐珠单抗能够减少肿瘤血供、氧供和其他营养物质的供应，降低现存血管通透性，进一步抑制肿瘤细胞的增殖。因此，贝伐珠单抗与DC方案联合使用可产生协同效果，进一步抑制EC肿瘤细胞生长，延缓病情进展，从而延长患者生存时间。此外，本研究还发现两组治疗期间毒副反应发生情况比较无明显差异，提示贝伐珠单抗联合DC方案治疗EC安全性好。这可能是由于贝伐珠单抗的代谢与消除同内源性天然免疫球蛋白G相似，主要通过人体的蛋白水解分解代谢，不容易产生毒副作用。

综上所述，贝伐珠单抗联合DC方案治疗EC的效果较好，能够降低肿瘤标志物水平，延长患者生存时间，且不会增加毒副反应。