贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌脑转移伴顽固性瘤周水肿的临床分析

杨三虎 高红祥 崔立春 畅 婕李 瑶 魏 娜 杨拴盈 杜建飞

脑转移是肺癌患者的常见并发症和主要死亡原因之一，发生率为30%～50%。自然病程少于3个月。除了恶性转移瘤的占位效应以外，转移瘤伴随的瘤周水肿(peritumoral brain edema, PTBE)会导致患者颅内压增高，引起头痛、头晕等一系列临床症状，严重影响患者生存质量。目前主要是以甘露醇和地塞米松为代表的渗透性脱水剂和糖皮质激素治疗为常见的治疗手段，但对于难治性脑水肿疗效较差，毒副反应较大，且部分患者对治疗不敏感或治疗抵抗。研究认为血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在脑水肿的形成过程中发挥着重要的作用[1-2]，而抗血管生成药物贝伐珠单抗在脑水肿的治疗中显示出一定的疗效，本研究旨在评估贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移伴顽固性脑水肿的疗效。

资料和方法

一、一般资料

我们收集了2017年1月至2018年5月经贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer, NSCLC) 脑转移伴顽固性瘤周水肿患者28例的临床资料，其中男性15例，女性13例；年龄48～73岁之间，中位年龄61岁；其中鳞癌9例，腺癌19例；接受放疗18例。纳入标准: 病理诊断明确经MRI扫描证实有脑水肿者；甘露醇和/或地塞米松和/或脱水利尿剂治疗5 d以上临床症状没有缓解者。排除标准:高血压患者；伴有癫痫、脑梗塞、脑出血等其他颅脑疾病者。全组患者应用贝伐珠单抗治疗前均签署知情同意书。

二、临床治疗方法

所有患者均接受最少2周期贝伐珠单抗治疗。贝伐珠单抗5 mg/kg，加入0.9%氯化钠250 ml稀释后静脉滴注，每三周一次。

三、疗效评价

所有患者均接受最少2周期贝伐珠单抗治疗，每周期治疗前及治疗1周后均行MRI增强扫描，根据FLAIR和T2加权像分别计算水肿体积和瘤体体积进行疗效评价。计算公式：V=π/6×abc(abc分别为横断位、冠状位和矢状位的最大径，单位mm)。水肿指数(edema index EI)=(水肿V+瘤体V)/瘤体V。分别记录患者治疗前、治疗一周期后及治疗两周期后KPS评分状况

四、统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计分析，定量资料采用均数(最小-最大)描述。

结 果

一、贝伐珠单抗疗效

接受贝伐珠单抗治疗后，除2例患者治疗后无明显缓解外，26例患者(92.86%)疗效明显。治疗前、一周期后、两周期后KPS平均评分分别为57.5分(范围40～80分)、82.5分(范围60～90分)和92.5分(范围70～100分)。治疗一个周期后KPS评分平均提高25分(10～40分，P=0.017，95%CI： 0.9814～9.0186)；两个周期后KPS评分平均提高35分(10～50分，P=0.000，95%CI：10.7132～19.2868)。治疗前平均PTBE体积170 995 mm3(范围429 660～37 125 mm3)，治疗一周期后和治疗两个周期后平均PTBE体积分别为89 184 mm3(范围335 740～37 125 mm3)和48 398 mm3(范围121 275～37 125 mm3)。第一和第二周期后PTBE体积分别平均减少43%(范围0.0%～77.0%)和65%(范围0.0%～94.0%)，见图1。

二、治疗后不良反应

贝伐珠单抗治疗后4例(14.3%)患者出现高血压,给予卡托普利治疗后血压降到正常范围内。没有观察到贝伐珠单抗相关的出血、腹泻或血栓栓塞性疾病。

三、典型病例

女性患者，肺腺癌，无驱动基因突变，下图分别为治疗前、治疗一周期后及治疗两周期后颅脑MRI扫描，提示瘤周水肿基本消失，转移瘤略有缩小，见图2。

图1 A和B分别为贝伐珠单抗治疗一周期和两周期后的P-P图

图2 A、B、C分别为贝伐珠单抗治疗前、治疗一周期后及治疗两周期后MRI

讨 论

肺癌脑转移瘤所致PTBE与放射性脑坏死所致PTBE理论上形成机制相同均为血管源性水肿[3]。目前，渗透性脱水剂甘露醇及糖皮质激素类地塞米松是临床上治疗脑水肿及PTBE最广泛、最常用的治疗方案，但不是所有的患者对于甘露醇及地塞米松脱水治疗均敏感，同时由于二者的毒副反应限制了其长期的应用。VEGF是目前已知诱导肿瘤血管生成最强、特异性最高的血管生长因子,它不仅可以促进血管内皮细胞的增殖和新血管的形成，同时也会增加血管壁的通透性增加组织液渗出,是形成PTBE的主要原因之一[4-6]。

贝伐珠单抗可特异性地与VEGF结合，阻断VEGF与其受体的结合，减少新生血管的形成，诱导肿瘤血管退化达到抑制肿瘤生长的目的。早先的BEYOND研究[7]及ECOG4599研究等[8]因担心增加脑出血的风险而排除了发生脑转移的患者，但随后的研究证实贝伐珠单抗对非小细胞肺癌脑转移患者是安全有效的[9-14]，并不会增加脑出血的发生率。早在2007年Javier等[12]发现贝伐珠单抗治疗放射性脑坏死所致PTBE具有较好的疗效。此后，多项国内外的临床研究均证实贝伐珠单抗治疗脑转移瘤所致PTBE或放疗后脑坏死所致PTBE取得了较好的治疗效果。

本文回顾性分析了28例经甘露醇、地塞米松等常规脱水治疗后无效或缓解不显著的非小细胞肺癌脑转移患者，给予贝伐珠单抗治疗后,除2例患者外，26例患者接受贝伐珠单抗治疗后显示出其良好的疗效，贝伐珠单抗治疗的有效率高达93%，患者接受治疗后头痛、头晕、恶心、呕吐等颅高压症状明显缓解,随着治疗的深入，颅高血压的症状得到了进一步的缓解。KPS评分随着颅高压症状的缓解而明显改善，部分患者KPS评分在使用贝伐珠单抗治疗后一到两天即得到明显缓解，KPS评分从40分提高到80分左右，而对于放疗后脑坏死所致PTBE及未行放射治疗的PTBE均取得较好的疗效，两者之间未见明显差别。贝伐珠单抗具有增加肺鳞状细胞癌患者出血的风险，故而前期研究中均将肺鳞状细胞癌患者排除在外[15-17]。然而，也有研究认为，贝伐珠单抗并不增加鳞状细胞肺癌患者出血的风险[18]，在本文中，无论肺腺癌或肺鳞状细胞癌患者发生的脑转移经贝伐珠单抗治疗后疗效相似，并未观察到出血等不良反应。同时本研究表明使用贝伐珠单抗单药治疗仅仅对PTBE具有显著的治疗作用，对转移瘤本身并没有明显的治疗作用。此外，经过长期随访发现，PTBE患者在停止贝伐珠单抗治疗后脑水肿均有不度的恢复，需反复多次使用贝伐珠单抗治疗。本研究中接受贝伐珠单抗治疗患者的不良反应主要为高血压，4例患者与治疗前相比血压升高(最高达160/95 mmHg)，经心内科会诊应用抗血管生成药物卡托普利后血压降至正常范围，未影响贝伐珠单抗的继续治疗，在贝伐珠单抗治疗期间未观察到出血、蛋白尿、腹泻等不良反应。本研究表明贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌脑转移所致PTBE或放疗后脑坏死引起的PTBE疗效显著，耐受性好。