达格列净对2型糖尿病合并急性冠脉综合征患者PCI术后心功能和支架内再狭窄情况的影响

任园园，洪晋，黄玉起，冯蕊涵，王玮，张晓

(郑州大学第一附属医院 心血管内科，河南 郑州 450052)

糖尿病是一组由于胰岛素分泌和/或利用缺陷而导致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)占90%。2019年国际糖尿病联盟发布的全球糖尿病地图显示，我国糖尿病患者约有1.298亿[1-2]。与健康人相比，糖尿病患者心脑血管疾病患病率高2～4倍[3]。

目前，我国急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的患病率处于持续上升阶段。介入治疗创伤小、恢复快、治疗效果明确，已成为治疗ACS的主要方法，但经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)后可能出现支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)，这是PCI治疗失败的最常见原因[4]。一项meta分析显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者ISR发生率高2～4倍[5]。对于病程较长的无心肌梗死病史的糖尿病患者，发生心肌梗死的风险与有陈旧性心肌梗死病史的非糖尿病患者一样高[6]。从某种意义上讲，糖尿病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的等危症，是影响心血管疾病发病率和死亡率的主要危险因素之一。

达格列净是一种高效的可逆性钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2)抑制剂，作用于肾近曲小管的SGLT2[7]，阻断近曲小管对钠、葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖经尿液排泄，降低血糖水平。达格列净不同于传统降糖药物的作用机制为糖尿病及其并发症的治疗提供了新的可能。有研究显示，达格列净除降糖作用外，还表现出保护肾功能、改善心功能及心血管疾病预后等方面的优势[8]，但目前国内缺乏达格列净对T2DM合并ACS患者PCI术后ISR影响的报道。本研究通过对接受PCI治疗的ACS合并T2DM患者的临床资料进行统计分析，探寻T2DM患者PCI术后ISR的影响因素，以期指导临床进行提前干预，减少PCI术后ISR的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2018年1月至2019年12月于郑州大学第一附属医院因ACS接受PCI治疗的55例合并T2DM的患者的临床资料。根据术后是否接受达格列净治疗将患者分为观察组(接受达格列净或联合其他降糖药物治疗，27例)和对照组(接受SGLT2抑制剂以外的降糖药物治疗，28例)，其中观察组病变血管为39支，对照组病变血管为40支。根据术后6～12个月冠脉造影情况将55例患者分为再狭窄组(14例)和未狭窄组(41例)。ISR定义为支架管腔或支架两端5 mm以内冠状动脉内径狭窄≥50%。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：①年龄≥18岁；②因ACS接受PCI治疗；③合并T2DM；④PCI术后6～12个月后复查冠脉造影。(2)排除标准：①临床资料缺失；②既往接受过SGLT2抑制剂治疗；③肾功能严重不全[估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<15 mL·min-1·1.73-1·m-2]；④合并其他类型糖尿病；⑤观察组患者在随访期间自行停药、换药；⑥合并先天性心脏病、恶性肿瘤或自身免疫性疾病。

1.3 诊治方法入院后完善肝功能、肾功能、心肌损伤标志物、氨基末端脑钠肽前体(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血糖、血脂、糖化血红蛋白、心脏彩超等相关检查，根据冠脉造影结果决定植入支架部位及数目，冠脉造影结果由2名有5 a以上工作经验的心血管介入医生共同判定。PCI术后根据ACS患者管理指南[9]用药，采用阿司匹林肠溶片联合替格瑞洛片或阿司匹林肠溶片联合硫酸氢氯吡格雷片抗血小板，他汀类降脂药物使用率为100%，并根据患者自身情况使用控制血压、预防心室重构等药物。

1.4 观察指标(1)用药6～12月后，患者年龄、性别、吸烟史、急性心肌梗死史、血压、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、肌酐、尿酸、eGFR、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)等一般资料，血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、β受体阻滞剂、抗血小板药物等应用情况。(2)用药前及用药6～12个月后NT-proBNP、左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)。(3)2次入院空腹血糖差值、糖化血红蛋白差值，支架长度及支架直径。(4)PCI术前靶病变狭窄程度、PCI术后即刻支架内情况及PCI术后6～12月支架内狭窄程度。

2 结果

2.1 一般资料用药6～12个月后，观察组与对照组患者性别、年龄、吸烟史、急性心肌梗死、血压、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂、肝功能、肾功能、LVEF、用药情况等相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 观察组与对照组用药6～12月后一般资料比较

2.2 达格列净对心功能的影响用药前，观察组与对照组NT-proBNP、LVEDD差异无统计学意义(P>0.05)。用药6～12个月后，观察组NT-proBNP、LVEDD低于用药前(P<0.05)且低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 观察组与对照组用药前后心功能指标比较

2.3 达格列净对支架内狭窄程度的影响术前及术后即刻，观察组与对照组靶血管狭窄程度差异无统计学意义(P>0.05)。用药6～12个月后，观察组支架内狭窄程度低于对照组(P<0.01)。见表3。

2.4 支架内再狭窄的影响因素再狭窄组与未狭窄组临床基线数据差异无统计学意义(P>0.05)，再狭窄组达格列净应用比例低于未狭窄组(P<0.05)，支架长度长于未狭窄组(P<0.05)，见表4。多因素logistic回归分析结果显示，达格列净是ISR的保护因素(P<0.05)，支架长度是ISR的危险因素(P<0.05)，见表5。

表5 影响ISR的多因素logistic回归分析

3 讨论

冠状动脉粥样硬化性心脏病指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。ACS是由急性心肌缺血引起的一组临床综合征，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛，早期再灌注治疗是降低ACS患者死亡率、改善预后的重要手段。PCI是临床上心脏血运重建的主要方式，PCI术后心功能不全和ISR是ACS患者非计划再次入院、心源性死亡的主要原因。支架长度是公认的PCI术后ISR的危险因素[10-11]，这与本研究结果相符，再狭窄组支架长度长于未狭窄组，支架长度是ISR的独立危险因素(OR=1.029，95% CI：1.001～1.057)。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者动脉粥样斑块常累及多支血管且斑块多呈弥漫性，因为长期高血糖状态诱导的内皮损伤、氧化应激、炎症反应等会导致更广泛的新生内膜增生、斑块形成、血流动力学改变和代偿性重塑不足[12]，故糖尿病患者动脉粥样硬化罹患率更高、PCI术后ISR的风险更大，改善T2DM患者PCI术后远期预后是目前研究的难点。

基于达格列净特殊的降糖机制，其对T2DM合并冠状动脉粥样硬化性心脏病患者心血管方面的益处是目前研究的热点。有研究证实达格列净对T2DM合并或不合并心功能不全患者均有心功能保护作用[13]，这与本研究结果一致，用药后6个月观察组NT-proBNP、LVEDD水平低于对照组。本研究显示达格列净可降低ACS患者PCI术后ISR的发生率。PCI术后6～12个月观察组支架内狭窄程度低于对照组，多因素logistic回归分析显示达格列净是T2DM患者PCI术后ISR的保护因素(OR=0.058，95% CI：0.007～0.480)。

达格列净是一种新型口服降糖药，许多研究证实其在改善心力衰竭患者预后方面具有作用。Wiviott等[14]通过对17 160例患者进行为期约4.2 a的随访发现，达格列净可降低心血管死亡率和心力衰竭住院率。2018年美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究协会一致报告指出：以达格列净为代表的SGLT2抑制剂对动脉粥样硬化性心血管疾病患者或具有相关高危因素者有心脏方面的益处[15]。达格列净抑制钠-葡萄糖协同转运，一方面直接抑制钠的重吸收，另一方面葡萄糖在肾小管中具有渗透作用，进一步促进钠和水的排泄[16]，双重利钠作用及利尿作用会使血压有一定程度的下降，减轻心脏前后负荷，对心功能有保护作用。有研究发现，达格列净能够降低具有强致动脉粥样硬化作用的低密度脂蛋白胆固醇水平，升高有利的心脏代谢标志物人二型高密度脂蛋白水平[17]。综上所述，达格列净可以通过降低血糖、血压、血脂等，控制动脉粥样硬化性心脏病的高危因素，从而达到使患者心血管获益的作用。

本研究显示，在同等程度的血压、血糖、血脂控制基础上，相较于对照组，达格列净表现出对心功能的益处，并可减轻ISR程度。Docherty等[18]的研究也显示在利尿剂、ACEI/ARB、β受体阻滞剂等常规治疗背景下，加用达格列净能使心衰患者心功能额外获益。Matthews等[19]通过对小鼠的研究发现，抑制SGLT2可降低高脂饮食引起的肾脏和心脏酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素水平的升高，抑制交感神经系统活性，这可能为SGLT2抑制剂改善心肌重构及心功能的作用提供了合理的解释。Han等[20]对小鼠的研究发现，与对照组相比，应用SGLT2抑制剂的小鼠动脉粥样硬化斑块减小，循环中肿瘤坏死因子-α、白介素-6、单核细胞趋化蛋白-1水平下降，提示达格列净可能通过抑制炎症反应发挥血管保护作用并缓解动脉粥样硬化进程。达格列净还能改善心肌代谢功能紊乱，增加心肌细胞中酮体及β-羟丁酸水平，提高氧化供能的效能，改善心脏缺氧。由于SGLT2抑制剂对心血管的多重保护机制，美国食品药品监督管理局批准达格列净用于伴或不伴T2DM的射血分数降低的心衰患者，以降低此类患者心血管死亡风险和因心力衰竭入院的风险。

总的来说，达格列净在T2DM合并ACS患者PCI术后具有保护心功能和支架的双重作用，是PCI术后ISR的保护因素，但确切机制尚不清楚，需要进一步研究阐明。对SGLT2抑制剂作用机制的深入研究可能为ACS合并T2DM患者的治疗提供新思路。本研究样本量较少，随访时间较短，观察组患者依从性可能更好，这些可能使研究结果有一定的偏倚，因此达格列净对ACS合并T2DM患者PCI术后心功能和ISR的影响需要进一步研究证实。