左西孟旦联合低剂量呋塞米治疗急性左心衰病人对外周血炎性因子的影响分析

马彦娟，李祥生，陈希妍，牛丽丹，张建新，石金河

（新乡医学院第一附属医学院1急诊科；2神经外科，河南 卫辉 453100）

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）指突发性的损伤导致心排血量骤然降低而难以满足机体血液灌注需要，进而导致缺氧、缺血症状的发生并损伤心肌结构或者功能的一种急性心脏病[1]。炎症以及免疫反应是AHF的重要临床特征，并在急性心衰的发生发展过程中发挥着重要作用，是导致急性心衰损伤的重要原因之一[2]。左西孟旦和呋塞米是临床上常用于治疗急性左心衰患者的药物，两种药物的联合作用对急性左心衰患者血清中多种炎性因子以及免疫反应的影响还鲜见报道。因此，本研究联合使用两种药物，并检测这两种药物的联合作用对于急性左心衰患者炎性反应以及免疫反应的影响，以期为急性心衰的治疗和预后提供线索。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2018年1月-2020年2月收治的急性左心衰患者167例作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为两组，纳入标准：符合《中国心力衰竭诊断与治疗指南》中急性心力衰竭相关标准[3]。⑴NYHA心功能分级：Ⅲ～Ⅳ级；⑵自愿参与且取得患者和（或）家属知情同意书。排除标准：⑴先天性心脏结构异常；⑵合并肝、肾功能严重不全；⑶合并意识功能障碍、认知功能障碍、精神系统疾病；⑷对于本次研究涉及药物有过敏史；⑸感染性疾病急性期，外科手术或重大创伤恢复期；⑹免疫功能障碍、凝血功能障碍。本研究经本院伦理委员会批准后开展。

本研究中对照组83例，观察组84例，两组在性别、年龄等一般资料方面比较无统计学差异（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者的一般资料

1.2 治疗方法 对照组给予左西孟旦（生产企业：成都圣诺生物制药有限公司；批准文号：国药准字H20110104）静脉滴注10 min，6μg/kg为负荷剂量，在后期以0.1μg/(kg·min)的速度进行静脉泵注。观察组：在左西孟旦治疗的基础上联合使用低剂量的呋塞米（生产企业：上海禾丰制药有限公司；批准文号：H31021063）治疗，剂量为100mg/d静脉泵注。两组均以治疗7 d为一疗程。

1.2 疗效评价 依据《新药（西药）临床研究指导原则汇编》评估临床疗效[3]。治疗后分疗效为显效（NYHA心功能分级改善2级及以上）；有效（NYHA心功能分级改善达到1级）以及无效（未达上述标准或较治疗前加剧或临床死亡）；总有效率为显效、有效之和与总例数的百分比。

1.3 检测方法与检测指标 ⑴比较两组的总有效率；⑵治疗7 d后比较两组的CI、SV、LVEF；⑶于入院时采集患者静脉血5 mL，室温静置30 min后使用低温离心机3000 r/min离心10 min，取血清并低温保存待检。治疗7 d后采集患者清晨空腹静脉血5 mL，室温静置30 min后使用低温离心机3000r/min离心10分钟，取血清并低温保存待检。采用酶联免疫吸附实验检测患者血清hs-CRP、IL-6、IL-10、TNF-α、IP-10、GDF-15蛋白含量，放射免疫分析法测定血浆NT-proBNP蛋白含量。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析，计数资料和等级资料均以例数或率表示，计数资料采用χ2检验，等级资料采用Mann-Whitney U秩和检验；计量资料以表示，采用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 治疗7 d后，与对照组相比，观察组总有效率为86.91%，显著高于对照组的67.47%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.2 两组患者CI、SV及LVEF比较 治疗7天后，与治疗前相比两组患者的CI、SV及LVEF指标水平均有提高（P<0.05）；与对照组相比，观察组患者的CI、SV及LVEF指标水平进一步提高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后CI、SV及LVEF变化比较()

表3 两组患者治疗前后CI、SV及LVEF变化比较()

注:与同组治疗前比较*P＜0.05，**P＜0.01；△与对照组治疗后比较P＜0.05。

组别 时间对照组观察组治疗前治疗后治疗前治疗后CI[L/(min·m2)] SV(ml)2.33±0.56 2.58±0.76*2.31±0.41 2.95±0.31*△38.14±5.77 51.24±6.88**39.92±6.24 55.58±4.47**△LVEF(%)36.27±4.56 45.29±5.55*37.62±5.89 49.95±3.74*△

2.3 两组患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IP-10的水平 治疗7 d后，两组患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IP-10的浓度均低于治疗前（P<0.05）；与对照组相比，观察组患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6的浓度进一步降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL P-10的浓度()

表4 两组患者治疗前后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL P-10的浓度()

注:与同组治疗前比较*P＜0.05，**P＜0.01；△与对照组治疗后比较P＜0.05

组别时间TNF-α(ng/L)IL-6(ng/L）对照组观察组治疗前治疗后治疗前治疗后hs-CRP（mg/L)10.43±2.56 5.89±3.67**10.94±1.74 4.13±2.55**△11.89±3.42 8.64±1.77*12.15±2.87 4.77±3.45*△13.27±4.55 9.86±4.53*13.42±3.87 5.88±3.24*△IP-10（pg/mL）315.88±124.67 234.72±89.22**307.94±111.56 152.77±67.98**△

2.4 两组患者血清中IL-10、GDF-15以及血浆中NT-proBNP蛋白水平 与治疗前相比，治疗7 d后两组患者血清中IL-10浓度显著提高，血清GDF-15浓度与血浆NT-proBNP浓度显著降低（P<0.05）；与对照组相比，观察组患者血清IL-10浓度进一步升高，血清GDF-15浓度与血浆NT-proBNP浓度进一步降低（P<0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后血浆NT-proBNP、血清IL-10、GDF-15蛋白的浓度()

表5 两组患者治疗前后血浆NT-proBNP、血清IL-10、GDF-15蛋白的浓度()

注:与同组治疗前比较*P＜0.05，**P＜0.01;△与对照组治疗后比较P＜0.05

组别 时间NT-proBNP（μmol/L)IL-10(ng/L）对照组观察组治疗前治疗后治疗前治疗后11.98±4.27 6.14±3.33**12.21±3.75 4.89±2.45**△3.56±0.73 5.88±1.24*4.01±1.35 9.89±3.27**△GDF-15（ng/L）4.64±1.11 2.53±0.98*4.98±1.43 1.44±0.68**△

3 讨论

AHF是一种常见的的心血管综合征，其年患病率及死亡率较高。AHF的发生机制较为复杂，炎性反应是病发的关键机制之一：多种炎症细胞聚集并释放大量的炎性因子，对肺、肾脏等多个组织造成功能性损伤[4,5]。减轻炎性反应、减少炎性因子释放是治疗心力衰竭的关键之一。

左西孟旦是一种Ca2+增敏剂，属新型正性肌力药，其作用可以增加心肌细胞的收缩力并通过促进K+通道开放并增加心肌血流，同时具有抗炎作用以抑制心肌重构[6,7]。袢利尿剂类药物呋塞米是临床用于治疗急性心力衰竭的常用药，应用于急性心力衰竭患者后能够迅速减轻充血，起到强化肾血流量，提高利尿效果，降低血容量，降低心室前负荷的作用[8]。研究发现，相对于高剂量的呋塞米，低剂量呋塞米静脉泵注能够减少对肾脏的损伤，抑制炎性反应[9]。近年来的研究显示，炎性反应在慢性心力衰竭和急性心力衰竭的发生发展过程中的作用受到越来越广泛的关注[9,10]，通过抑制炎性进而延缓急性心力衰竭发展相关研究还少见报道，通过左西孟旦和低剂量的呋塞米联合使用是否能够提高左西孟旦的治疗效果？本研究中，联合使用低剂量的呋塞米及左西孟旦治疗后，临床总有效率显著高于单纯使用左西孟旦。且通过检测两组患者心功能指标发现，联合使用低剂量的呋塞米及左西孟旦后患者的CI、SV及LVEF均显著优于对照组。提示低剂量的呋塞米可进一步的增强患者的心功能。

hs-CRP是一种急性反应的蛋白，IL-6是一种具有多种免疫调节功能的较强趋化作用的炎性细胞因子，两者均为炎症的标志物且有促炎作用，其血清水平高低与AHF的严重程度以及肾脏损伤密切相关[10]。NT-proBNP是急性心力衰竭的诊断以及预后的重要标准,是评估心力衰竭水平的金指标[11]。多效性免疫因子IL-6的血清含量能够作为评估AHF预后的标准，与AHF的死亡率密切相关[12]。AHF的进程中，炎症细胞分泌释放的促炎因子TNF-α、IL-6、IP-10和抑炎因子IL-10的水平高低是临床上判定机体炎性反应程度的重要指标[13]。GDF-15是转化生长因子家族成员，心脏缺血情况下，心肌细胞会分泌过量的GDF-15以应对心肌压力。慢性心力衰竭的发生发展过程中，GDF-15是判定射血指数及死亡率的独立指标[14]。AHF患者的GDF-15含量与其hs-CRP含量正相关，并与IL-6的含量显著相关，提示炎性因子参与急性心力衰竭病理学发生过程[15]。

本研究结果显示，与治疗前相比较，左西孟旦联合低剂量的呋塞米可减低患者血清中促炎因子hs-CRP、TNF-α、IL-6的浓度，降低NT-proBNP的浓度，提高抑炎因子IL-10的浓度，联合用药后，促炎因子的浓度进一步降低，IL-10的浓度进一步升高，与动物实验结果相一致。与治疗前相比较，低剂量的呋塞米可减低患者血清中GDF-15的浓度，这与以前的研究结果相一致，低剂量呋塞米和左西孟旦联合作用后GDF-15的浓度进一步降低，表明联合用药可显著提高呋塞米的心肌保护作用。经对比，使用高剂量的呋塞米治疗比低剂量的呋塞米治疗的患者有着更高的肾功能损伤率（结果未在本研究中展示）。以上表明通过低剂量的呋塞米与左西孟旦的联合使用可提高呋塞米的治疗效果，并且能够减轻药物对肾脏的损伤。

综上所述，联合使用低剂量的呋塞米和左西孟旦能够通过降低hs-CRP、TNF-α、IP-10、及IL-6的浓度，上调抑炎因子IL-10的浓度进而抑制炎性反应的发生及进展，进而抑制NT-proBNP和GDF-15的合成和分泌，提升急性心衰患者的心功能、对心肌及内脏的损伤，从而使得患者的心功能损伤降到最低。