电感耦合等离子体质谱法测定甲基纤维素中的8种元素

刘 帅，张延超，吴 燕

（天津市药品检验研究院，天津 300070）

甲基纤维素（methylcellulose）是一种常见的药用辅料，通常以黏合剂、助悬剂、包衣材料、乳化剂和崩解剂等形式广泛用于口服制剂和局部用制剂。通常认为，甲基纤维素无毒、无致敏性、无刺激性，因此其作为添加剂也广泛应用于食品和化妆品工业［1-2］。

药品中残留的重金属会对人体带来不同程度的危害，其来源包括药品原材料、药用辅料以及生产设备，在生产过程中代入药品，经精制纯化等工艺处理也难以完全除净。现行各国药典中对重金属的分析方法主要包括化学检查法和仪器分析法。相较于化学检查法，仪器分析法可以实现对单个元素的精确回收和浓度测定，并且灵敏度高，可以对痕量毒性元素进行准确定量分析［3］。在既往的研究中［4］，笔者采用原子吸收分光光度法，对甲基纤维素中4种重金属（铅、砷、汞、镉）含量的测定建立了相关方法学。原子吸收分光光度法选择性强，灵敏度和精密度高，但是不能对多元素同时分析。电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）法可以进行多元素的同时快速分析，并且可以针对单元素进行价态分析，具有良好的准确性和灵敏度，适用于痕量元素的测定，因此采用ICP-MS法对重金属杂质进行定量分析是今后的发展方向［5-9］。

本文针对ICH Q3D（金属杂质指导原则）中规定的1类元素（具有明显的毒性，包括铅Pb、砷As、汞Hg、镉Cd）和2A类元素（具有较高的自然丰度，包括钒V、硒Se、钴Co、钼Mo），建立了电感耦合等离子体质谱法同时测定甲基纤维素中上述8种元素的含量，并考查了相关方法学参数；该方法可用于甲基纤维素的质量控制。

1 仪器与试药

NexION300X电感耦合等离子体质谱仪（Perkin Elmer公司）；CEM MARS 6 CLASSIC微波消解仪（配40位高压聚四氟乙烯消解罐，美国CEM公司）；A10纯化水系统（美国Millipore公司）；METTLER TOLEDO XS 205分析天平（METTLER公司）。铅（208Pb，批号，18074）、砷（75As，批号18084）、汞（202Hg，批号18088）、镉（114Cd，批号18081）单元素标准溶液（1 000 μg/ml）购于中国计量科学研究院；钒（51V，批号183076-2）、硒（82Se，批号184032-2）、钴（59Co，批号183079-2）、钼（98Mo，批号184007-1）、铋（209Bi，批号183006-2）、锗（72Ge，批号187002-2）、铟（115In，批号183033-1）、铑（103Rh，批号185034-1）单元素标准溶液（1 000 μg/ml）购于国家有色金属及电子材料分析测试中心；高纯氩气（99.999%，天津六方气体有限公司）；硝酸（优级纯）购于Merck；所用玻璃仪器使用前均用10%硝酸浸泡过夜，并用去离子水冲洗干净；所用其他试剂均为分析纯。甲基纤维素样品为3个厂家提供的共10批样品，分别为陶氏化学（中国）投资有限公司4批次（批号D180FCF012、D180G6D012、D180H1E012和D180H2J021）、山 东 赫 达股份有限公司3批次（批号20170134、20170311和20170417）和亚什兰（ASHLAND）公司3批次（批号0001643170、0551517401和0001776346）。

2 方法与结果

2.1 ICP-MS条件 射频功率：1 600 W；等离子气流量：18 L/min；辅助气流量：1.2 L/min；载气流速：1.01 L/min；泵速15 r/min；进样延迟时间：30 s；氧化物：CeO＋/Ce＋＜3%；双电荷：Ce＋＋/Ce＋＜3%；测量模式为标准Standard模式。

2.2 溶液的制备

2.2.1 供试品溶液的制备 取甲基纤维素样品约0.5 g，精密称定，置聚四氟乙烯消解罐中，加硝酸6 ml和过氧化氢2 ml，放置过夜，置微波消解仪中，按照表1中的微波消解程序消解，冷却后，置电热板60℃缓慢加热至红棕色蒸气挥尽并剩余约1 ml液体，定量转移至25 ml量瓶中，加2%硝酸溶液定容至刻度，即得供试品溶液。同法制备空白溶液。

表1 样品前处理的微波消解程序

2.2.2 混合内标溶液的制备 精密量取Bi、Ge、In和Rh单元素标准溶液各0.10 ml，置同一100 ml量瓶中，用2%硝酸稀释至刻度，混匀，得到混合内标工作溶液（1 μg/ml）；精密量取上述溶液0.10 ml，置100 ml量瓶中，用2%硝酸稀释至刻度，混匀，即得混合内标溶液（1 μg/L）。

2.2.3 混合对照溶液的制备 精密量取Pb、As、Hg、Cd、V、Se、Co和Mo单元素标准溶液各适量，置同一量瓶中，用2%硝酸定量稀释得到系列浓度（详见表2）的混合对照溶液。

表2 混合对照溶液的浓度 μg/L

2.3 测定方法 测定时，铅（208Pb）、汞（202Hg）以铋（209Bi）作为内标，砷（75As）、钒（51V）、硒（82Se）、钴（59Co）以锗（72Ge）作为内标，镉（114Cd）以铟（115In）作为内标，钼（98Mo）以铑（103Rh）作为内标。仪器的内标进样管在仪器分析工作过程中始终插入混合内标溶液，依次将仪器的样品进样管插入各浓度的混合对照溶液中进行测定（浓度依次递增），以各待测元素与各自内标强度比值（3次读数的平均值）为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。之后，将仪器的样品进样管插入供试品溶液中，测定，取3次读数的平均值，从标准曲线上计算相应的浓度，计算样品中Pb、As、Hg、Cd、V、Se、Co和Mo各元素的含量。

2.4 方法学考查

2.4.1 线性 取混合内标溶液和混合对照溶液，按“2.3”项下方法测定，以元素与内标强度比值（Y）为纵坐标，浓度（X）为横坐标，计算线性回归方程，结果显示Pb、As、Hg、Cd、V、Se、Co和Mo 8种元素在各自的线性范围内呈现良好的线性关系，详见表3。

2.4.2 检出限 取“2.2.1”项下空白溶液，按“2.3”项下所述方法连续进样测定11次，计算仪器响应值的标准偏差，3倍标准偏差对应的各待测元素质量浓度即为检出浓度，按照甲基纤维素样品取样量为0.5 g计，计算各待测元素的检出限，结果详见表3。

2.4.3 定量限 以8种元素各自标准曲线的最低浓度（非零点）作为定量浓度，按照甲基纤维素样品取样量为0.5 g计，计算各待测元素的定量限，结果详见表3。

表3 线性回归方程、线性范围、检出限和定量限

2.4.4 精密度试验 取“2.2.3”项下混合对照溶液C4，按“2.3”项下所述方法连续进样测定6次，计算仪器响应值的相对标准偏差（RSD）。结果显示，Pb、As、Hg、Cd、V、Se、Co、Mo各元素响应值的RSD（n=6）分别为1.1%、1.8%、0.65%、1.4%、0.93%、0.82%、1.2%和1.3%，表明仪器精密度良好。

2.5 回收率试验 取甲基纤维素样品（陶氏化学D180FCF012，未检出上述8种元素）约0.5 g，精密称定，分别加入适量的Pb、As、Hg、Cd、V、Se、Co和Mo标准溶液，按“2.2.1”项下所述方法制备供试品液并测定（每种元素各低、中、高3个加标浓度，每个浓度平行操作3次），计算各元素的回收率和相对标准偏差（RSD），结果详见表4。

表4 加样回收试验结果（n=3）

2.6 样品测定 取3个厂家提供的共10批甲基纤维素样品，按“2.2.1”项下所述方法制备供试品液和空白溶液，按“2.3”项下所述方法测定并计算Pb、As、Hg、Cd、V、Se、Co和Mo的含量。结果显示，10批样品中均未检出上述8种元素，样品均符合要求。

续表4加样回收试验结果（n=3）

3 讨论

回收率试验结果显示，8种元素的加标回收率均较理想，表明样品基质对各元素的干扰较小。此外，对微波消解和湿法消解进行了比较，即采用上述两种消解方法处理同一批次的甲基纤维素，结果表明，所测定的8种重金属元素的结果一致，均未检出。采用微波消解法进行样品前处理耗时短、耗酸量小、操作安全简便、温度易于控制，且能保证样品充分消解，所得结果平行性较好，适用于大样本量的检测。ICP-MS法可同时测定多种元素，并且检测灵敏度高，选择性强，精密度好。

综上所述，该方法线性回归良好，灵敏度高，操作简便，选择性和重现性好，适用于甲基纤维素中8种元素（铅、砷、汞、镉、钒、硒、钴、钼）的检测分析。