不同铂类药物联合培美曲塞治疗肺腺癌临床效果及对血清肿瘤标志物、毒副反应影响

张永辉，兰 峰，程四齐

肺癌是临床上较为常见的恶性肿瘤，发病率和病死率位居全世界恶性肿瘤之首。肺腺癌约占肺癌患者40%，因早期临床症状不典型，多数患者确诊时已处于晚期[1]。临床上针对晚期肺腺癌患者多以化疗为主，譬如以铂类药物为基础联合培美曲塞，这是目前治疗该病公认的一线方案，并且因其血液毒性较低在临床上得到广泛应用[2]。然而，铂类药物种类较多，如卡铂、奈达铂和顺铂等，现临床尚未明确哪种铂类药物化疗效果显著及安全性较高。为此，本研究选取肺腺癌68例的临床资料进行回顾性分析，旨在对比卡铂、奈达铂和顺铂分别联合培美曲塞治疗肺腺癌的临床效果及对血清肿瘤标志物、毒副反应的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年1月—2018年10月亳州市人民医院收治的符合诊断、纳入及排除标准的肺腺癌68例的临床资料。68例中男38例，女30例；年龄45～72岁。根据治疗方法不同将其分为观察组(23例)和对照1组(22例)、对照2组(23例)3组。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2诊断、纳入及排除标准 诊断标准：符合肺腺癌诊断标准[3]，经病理学检查确诊为肺腺癌。纳入标准：①临床资料完整；②初次接受奈达铂、卡铂、顺铂及培美曲塞等药物治疗；③有可测量病灶，病灶直径≥0.5 cm；④TNM分期为Ⅳ期；⑤预计生存期>6个月。排除标准：①存在其他部位原发性肿瘤者；②存在严重骨髓抑制者；③存在肝肾功能障碍者。

1.3治疗方法 3组接受化疗前1周开始肌内注射维生素B12(江苏恒沣药业有限公司生产，国药准字H32020230)每次1 mg，每9周注射1次；培美曲塞首次给药前指导患者口服叶酸(天津飞鹰玉川药业有限公司生产，国药准字H20067437)，剂量为每日0.4 mg，最后1次服用在应用培美曲塞后21 d；另外，在培美曲塞给药前1 d、当天及给药后1 d，口服地塞米松(江苏恒沣药业有限公司生产，国药准字H32020227)每日8 mg，且在化疗前后行保肝、预防胃肠道反应、水化及碱化尿液等常规处理。

观察组予奈达铂联合培美曲塞治疗。培美曲塞(四川汇宇制药股份有限公司生产，国药准字H20173301)剂量为500 mg/m2，第1天；奈达铂(江苏奥赛康药业有限公司生产，国药准字H20143132)剂量为75 mg/m2，第1天。21 d为1个周期，共治疗4个周期。对照1组予卡铂联合培美曲塞治疗。培美曲塞(四川汇宇制药股份有限公司生产，国药准字H20173301)剂量500 mg/m2，第1天；卡铂(上海创诺制药有限公司生产，国药准字H20203353)剂量为血药浓度-时间曲线下面积=5，第1天。21 d为1个周期，共治疗4个周期。对照2组予顺铂联合培美曲塞治疗。培美曲塞(四川汇宇制药股份有限公司生产，国药准字H20173301)剂量为500 mg/m2，第1天；顺铂(广东岭南制药有限公司生产，国药准字H20183341)剂量为75 mg/m2，第1天。21 d为1个周期，共治疗4个周期。

3组均采用电话和门诊复查的方式进行随访，随访时间截至2020年10月，即24个月。3组治疗4个周期后评估效果达部分缓解予原方案继续治疗2个周期，后予以随访。

1.4观察指标

1.4.1临床效果：观察比较3组治疗4个周期后临床效果。依据实体瘤疗效评定标准[4]对3组临床效果进行评价：病灶全部消失为完全缓解；基线病灶长径总和缩小≥30%为部分缓解；基线病灶长径总和缩小<30%或增大<20%为稳定；基线病灶长径总和增大≥20%或出现新病灶为进展。有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.4.2肿瘤标志物：检测比较3组治疗前和治疗2、4个周期后血清细胞角质素片段抗原21-1(CYFRA21-1)、癌抗原125(CA125)和癌胚抗原(CEA)。采集3组空腹静脉血8 ml，以3000 r/min离心15 min,取上层血清检测。CYFRA21-1采用酶联免疫吸附试验检测，试剂盒由上海生物科技有限公司提供；CA125和CEA采用化学免疫分析法检测，试剂盒由美国雅培公司提供，均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.3毒副反应：观察比较3组治疗期间Ⅰ～Ⅳ级毒副反应[5]情况。

1.4.4预后：计算比较3组随访2年生存时间和生存率。

2 结果

2.1临床效果比较 治疗4个周期后，观察组有效率高于对照1和2组，但3组有效率总体比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 采用不同方法治疗的胃腺癌3组治疗4个周期后临床效果比较[例(%)]

2.2肿瘤标志物比较 治疗前和治疗2、4个周期后，3组组内血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平不同时间点总体比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗2和4个周期后，3组血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，3组组间血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平总体比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2和4个周期后，观察组血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平低于对照1组与对照2组，但3组间总体比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3、表4和表5。

表3 采用不同方法治疗的胃腺癌3组不同时间点血清CYFRA21-1水平比较

表4 采用不同方法治疗的胃腺癌3组不同时间点血清CA125比较

表5 采用不同方法治疗的胃腺癌3组不同时间点血清CEA比较

2.3毒副反应比较 治疗期间，在Ⅰ或Ⅱ级不良反应中观察组血白细胞减少发生率高于对照1和2组；血小板减少，恶心、呕吐、腹泻，脱发，肝功能损伤和肾功能损伤发生率低于对照1和2组，但3组上述毒副反应发生率总体比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 采用不同方法治疗的胃腺癌3组治疗期间毒副反应比较[例(%)]

2.4生存时间和生存率比较 随访2年，3组生存时间和生存率总体比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表7和图1。

图1 采用不同方法治疗的胃腺癌3组随访2年Kaplan-meier生存曲线

表7 采用不同方法治疗的胃腺癌3组随访2年生存时间和生存情况比较

3 讨论

近年，肺癌发病率和病死率呈逐年增长趋势。肺腺癌是肺癌的主要类型之一，临床上针对该病早期常予手术为主的综合治疗，中晚期多予化疗[6]。既往临床上顺铂联合吉西他滨为治疗肺腺癌的一线方案[7-9]，但经实践发现，该方案具有较强的骨髓毒性，可在一定程度上影响患者预后。

本研究观察不同铂类药物联合培美曲塞治疗肺腺癌临床效果及对血清肿瘤标志物、毒副反应影响，结果显示，治疗4个周期后，观察组有效率高于对照1和2组，但3组有效率总体比较差异无统计学意义；治疗前和治疗2、4个周期后，3组组内血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平不同时间点总体比较差异有统计学意义，3组组间血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平总体比较差异无统计学意义。CYFRA21-1为肺癌标志物，在正常人群中表达极低，而在肺癌患者中具有较高的表达水平，当肺组织发生癌变时，会大量释放CYFRA21-1，并进入血液循环，导致血清中CYFRA21-1水平增高，故临床上将其作为肺癌诊断及预后判断的重要指标[10]。CA125是一种碳水化合物抗原，在健康人体中水平较低，当癌变发生，即肿瘤浸润或组织变性时，会破坏组织结构，使CA125释放入血，导致CA125水平升高[11]。CEA是一种酸性糖蛋白，分布在癌组织与胚胎组织中，且呈高表达。本研究结果显示，治疗前3组血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平均较高；治疗前和治疗2、4个周期后，3组组内血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平不同时间点总体比较差异有统计学意义；治疗2和4个周期后，3组血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平均低于治疗前，差异有统计学意义。提示肺腺癌患者血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平均较高，但经化疗后血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平明显下降。分析其原因：①奈达铂抗癌机制在于与DNA结合，与核苷反应形成铂-核结合物，通过阻止DNA复制，达到抗癌目的[12]。②卡铂同样为第2代铂类复合物，属周期非特异性抗癌药，通过与DNA相邻鸟嘌呤基因结合，形成DNA内2点或2链的交叉连接，继而破坏DNA，使其无法复制和转录，且抑制肿瘤细胞有丝分裂[13]。③顺铂为第1代铂类药物，也是一种细胞周期非特异性化疗药物，作用机制在于诱导肿瘤细胞凋亡，通过耦合细胞DNA双链结构，引起DNA损伤及促使细胞凋亡[14]。④培美曲塞通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径，发挥抗肿瘤作用。培美曲塞对叶酸代谢的干扰能抑制DNA复制，减少嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物，从而抑制肿瘤细胞遗传物质合成，对阻止肿瘤细胞增殖具有重要意义[15-17]。

本研究结果显示，治疗4个周期后，观察组有效率高于对照1和2组，但差异无统计学意义。说明奈达铂、卡铂和顺铂联合培美曲塞3种方案治疗肺腺癌的效果相当。然而，以往研究报道，采用顺铂的肺腺癌治疗方案具有较为严重的毒副反应，因其用药过程中需要水化，故胃肠道反应较为强烈[18-19]。采用奈达铂或卡铂治疗肺腺癌的方案无须水化，故胃肠道反应较小。本研究结果显示，虽然治疗期间3组血白细胞减少，血小板减少，恶心、呕吐、腹泻，脱发，肝功能损伤和肾功能损伤发生率总体比较差异均无统计学意义；但在Ⅰ或Ⅱ级不良反应中观察组血白细胞减少发生率高于对照1和2组，血小板减少，恶心、呕吐、腹泻，脱发，肝功能损伤和肾功能损伤发生率低于对照1和2组。分析其原因可能为本研究样本量较小，从而导致差异无统计学意义。虽然卡铂胃肠道反应比顺铂轻，但具有较强的骨髓抑制。有研究报道，血白细胞和血小板下降程度与卡铂剂量呈正相关；奈达铂同样也存在骨髓抑制情况，但其抑制程度较轻，均为Ⅰ或Ⅱ级，Ⅲ或Ⅲ级以上血白细胞减少和血小板减少发生率较低，并且在用药后15～30 d会自行缓解[1]。因此，笔者认为奈达铂联合培美曲塞治疗肺腺癌的安全性较高，老年患者更易接受。

综上所述，不同铂类药物联合培美曲塞治疗肺腺癌均可取得显著临床效果，但奈达铂联合培美曲塞毒副反应相对较轻，患者更易接受。