抗衰老中药的研究进展

郑心怡，马国

(复旦大学药学院，上海 201203)

衰老(aging)是指生物个体的正常生理功能出现衰退的过程，是机体各种生化反应的综合表现，是体内外多种因素(环境因素、精神因素、遗传因素等)共同作用的结果[1]。抗衰老(antiaging)是指基于衰老的机制，综合使用各种生物技术、健康产品及药物延缓衰老进程的主动健康策略[2-3]。

自古以来，延缓衰老、健康长寿、提高生命质量是人们的普遍愿望。为此，古今中外的科学家们一直在探求衰老的原因和机制，以及防止早衰和延年益寿的方法。抗衰老是主动健康、少得病、晚得病，延长健康寿命，实现健康老龄化的重要策略。抗衰老研究则是医学界乃至全人类关注的热门话题，经久不衰。无论从国家战略层面还是个人需求来说，开展抗衰老机理、原则、疗法等研究都具有重要的科学意义和临床价值。

中医理论认为衰老为肾虚致衰、脾胃衰弱所致，因此人们常应用具有抗衰老功效的中药延缓机体衰老。中药在抗衰老方面具有得天独厚的优势，应用历史悠久。经过历代发展，中药在抗衰老研究方面已形成了比较完整的理论体系。科学家们遴选出了大量的抗衰老中药，发掘整理了大量的抗衰老方剂。近年颁布实施的《中华人民共和国中医药法》、《中医药健康服务发展规划(2015—2020年)》和《“健康中国2030”规划纲要》，对延缓衰老，提升民众健康素养提出了新的、更高的要求。鉴于中药在抗衰老方面的独特优势和巨大价值，研究阐释中药抗衰老作用机制、药效物质基础及配伍组方规律，研发抗衰老中药产品具有重要意义和临床价值，将有助于促进中药研究的现代化和国际化，有效应对人口老龄化，推进“健康中国”国家战略实施。

1 中药抗衰老机制

近年来，国内外对中药抗衰老作用进行了大量研究，对其抗衰老机制有了进一步的认识。目前，人们提出的中药抗衰老机制主要包括抗氧化作用、调节免疫作用、保护神经作用、调节神经-内分泌系统、基因损伤修复、促进物质代谢，以及延长细胞寿命等[3-5]。中药抗衰老机制及其代表性中药和成方制剂见表1[6-10]。

表1 常见抗衰老中药

2 常用的抗衰老中药

经过几千年的研究和实践，古代中医药学家们遴选出了大量的抗衰老中药，如人参、何首乌、黄芪、枸杞子、红景天、灵芝、肉苁蓉和三七等，并在临床广泛应用。现代中医药学家对常用抗衰老中药的作用机理(如作用靶点、信号通路、分子调控)、药效物质基础及配伍组方机理等进行了深入研究。

2.1 人参 本品为五加科植物人参(PanaxginsengC.A.Mey.)的干燥根，具有清除自由基，减少脂质过氧化物产生等作用。其抗衰老成分主要为人参皂苷和人参多糖。

人参具有延缓细胞衰老、益智、促进性激素释放作用和调节免疫作用[11]。人参皂苷、茎叶皂苷和人参多糖可抑制多种因素诱发的动物肝、脑、肺等组织的脂质过氧化，清除阴离子自由基，提高细胞中超氧化物歧化酶(SOD)含量和CAT、GSH-Px活性，减少LPO、MDA含量，显著抑制大鼠大脑皮层和肝脏中脂褐素生成[12]。人参皂苷Rg1和Rb1具有较强的抗脂质过氧化作用，能显著降低血脂及脂质过氧化终产物MDA[13-15]。人参皂苷Rg1可改善记忆全过程，人参皂苷Rb1则对记忆获得和再现有易化作用，可通过调控Wnt/β-catenin信号通路延缓神经干细胞衰老[16]。人参皂苷Re可显著对抗自然衰老引起的记忆获得障碍[17]。江必武[18]报道，人参皂苷对小鼠体液免疫和细胞免疫均有刺激作用。人参皂苷、人参多糖可提高RES吞噬功能。人参皂苷Rg1可增强Th1、Th2细胞免疫应答，通过OCs细胞的TLR激活抑制先天性免疫反应和特异性炎症分子的产生[19-20]。

2.2 何首乌 本品为蓼科植物何首乌(PolygonummultiflorumThunb.)的干燥根，可通过抗氧化、提高机体免疫功能、改善DNA修复功能、延缓大脑衰老、改善脂肪代谢等机制发挥抗衰老作用。其主要抗衰老成分包括大黄酚、大黄素、大黄酸、卵磷脂、肾上腺皮质激素类物质等。

Lin等[21]报道，何首乌可提高SOD、GSH-Px活性，抑制AChE活性；对抗MPP+诱导的凋亡过程，保护U373人星胶质细胞，抑制主要皮质神经元凋亡；加速T、B细胞增殖并提高血清IgM含量。何首乌还可促进机体的固有免疫。纪庆丽等[22]研究发现，何首乌多糖可显著降低衰老模型大鼠的mtDNA片段缺失，可能的机制为：提高抗氧化酶活性，减少自由基造成的DNA损伤，以及提高细胞对mtDNA损伤的修复等。

2.3 黄芪 本品为豆科植物蒙古黄芪[Asrtagalusmemnranacevs(Fisch.)Bge.var.monghol-icus(Bge.)Hsiao]或膜荚黄芪[Asrtagalusmemnranacevs(Fisch.)Bge.]的干燥根，具有抗氧化、提高机体免疫力等作用，其抗衰老成分主要为多糖、黄酮、三萜皂苷等。

黄芪多糖抗衰老作用机制可能与其提高机体免疫功能，清除自由基及抗脂质过氧化有关。黄芪多糖可升高衰老大鼠下降的SOD水平，减少脂褐素形成，减少自由基引起的多种老年疾病。黄芪可通过清除氧自由基，减少脂质过氧化产物，调节免疫等机制发挥抗衰老作用。Jin等[23]报道，黄芪多糖可促进神经细胞增殖发挥抗衰老作用。张涛等[24]研究表明，黄精多糖可通过改善肝线粒体能量代谢，使DNA聚合酶γmRNA表达减少，提高呼吸链酶复合体Ⅰ、Ⅱ+Ⅲ而起到延缓衰老的作用。何惠芳等[25]报道，黄芪具有降低中老年小鼠脑MAO活性，增强记忆力和贮存信息的作用。

2.4 枸杞子 本品为茄科植物宁夏枸杞(LyciumbarbarumL.)的干燥成熟果实，具有调节免疫、抗氧化、延缓肾脏衰老、改善衰老大脑记忆功能等作用，其抗衰老成分包括枸杞多糖、甜菜碱、黄酮、类黄酮、核黄素等[26]。

研究表明[27]，枸杞多糖可促进淋巴细胞增生，增强T细胞毒作用，促进IL、TNF等细胞因子生成，发挥免疫调节功能。田磊等[28]报道，黑枸杞可降低小鼠血清MDA含量，升高GSH-Px含量和增强SOD活力，降低脑中MDA、LPO含量，改善衰老小鼠学习记忆能力，提高机体抗氧化能力。甜菜碱可正向调节线粒体呼吸，有助于逆转Warburg效应[29]。

2.5 高山红景天 本品为景天科植物高山红景天(RhodiolasacchalinensisA.Bor)的干燥全草，可通过抗氧化、调节免疫、延缓细胞衰老、促GH分泌、益智等发挥抗衰老作用，其抗衰老活性成分主要是红景天苷(salidroside，SAL)。

申佳佳等[30]研究表明，SAL可提高自然衰老小鼠体内不同器官组织的抗氧化酶活性，降低过氧化脂质和脂褐素水平。Mao等[31]研究发现，SAL抑制神经、免疫系统内D-半乳糖诱导的衰老作用，提高淋巴细胞有丝分裂和IL-2的产生，阻碍AGEs增加而发挥抗衰老作用。该课题组[32]还发现，SAL能改变氧化诱导条件下细胞形态周期、肿瘤抑制基因p16、p53和细胞周期依赖激酶抑制物p21基因的表达。这说明SAL可有效延缓人类衰老并降低衰老相关疾病的发生率。邱强等[33]研究发现，SAL可部分逆转H2O2和雷帕霉素诱导的细胞早衰现象，延长自然复制性2BS细胞的代龄。此外，德吉等[34]报道，红景天素具有提高生长激素细胞活力，促进GH分泌作用。

2.6 灵芝 本品为多空菌科真菌赤芝(GanodermaucidumLeyss.ex Fr.)或(GanodermasinenseZhao,Xu et Zhang)的干燥子实体，具有抗氧化、调节免疫等作用。其主要抗衰老成分为灵芝多糖GLP、灵芝酸、蛋白、萜类。

Gill等[35]研究发现，应激状态下基因表达改变时，灵芝酸可作为自由基清除剂显示出良好的抗氧化活性。灵芝酸GA-A、B、C、D的强抗氧化活性可对抗焦棓酸诱导的红细胞膜氧化以及Fe2+-抗坏血酸诱导的脂质过氧化。王静静[36]研究表明，灵芝多糖可提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬率和吞噬指数，增强机体免疫功能。此作用呈剂量相关性，低剂量组灵芝多糖对小鼠免疫功能无明显影响，中高剂量组小鼠免疫功能提高。张莘莘等[37]同样发现，黑灵芝多糖可促进正常巨噬细胞活化，增强机体免疫力。

2.7 肉苁蓉 本品为列当科植物肉苁蓉[Cistanchesalsa(C.A.Mey.)G.Beek]或苁蓉(CistanchedeserticolaY.C.Ma)等的肉质茎，又名大芸、纵蓉、肉松蓉、地精、金笋，具有抗氧化、神经保护、调节免疫作用[38]。其抗衰老成分主要为肉苁蓉多糖、D-甘露醇、苯乙醇苷等。

Lin等[39]研究表明，肉苁蓉通过抑制MFS23.5细胞中凋亡相关因子和神经营养因子的表达，阻止脑神经元凋亡，从而增强脑记忆和学习功能。Wu等[40]指出，在AD大鼠模型中，肉苁蓉通过阻滞淀粉沉淀、胆碱能逆转以及海马多巴胺能神经元功能，减轻由Aβ1-42导致的认知功能障碍。Zhang等[41]研究表明，肉苁蓉可对抗免疫相关的衰老过程。Liang等[42-43]研究发现，肉苁蓉可通过调节骨代谢相关基因(Smad1、Smad5、TGF-b1、TIEG1)预防卵巢激素缺乏导致的骨质流失。

2.8 三七 本品为五加科植物三七[Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen]的干燥根，具有抗氧化、神经保护、增强免疫等作用。其抗衰老成分主要为三七总皂苷PNS、三七皂苷Rg1、三七多糖等。

Hong等[44]研究发现，三七黄酮、三七皂苷有抗氧化和清除自由基作用。Xia等[45]研究表明，三七可改善血脂谱，抑制脂质过氧化，增强抗氧化酶的活性。Choi等[46]研究发现，三七花水提物可抑制黄嘌呤氧化酶活性，保护神经元PC12细胞免受H2O2诱导的细胞毒性损伤。这种神经元保护作用可能与其抗氧化作用有关。

3 抗衰老经典方剂

为提高疗效，中药多以复方配伍使用。在人们防治衰老的长期实践过程中，形成了许多抗衰老经典名方，如六味地黄丸、四君子汤、茯苓人参散、琼玉膏、草还丹、还少丹、神仙不老丸、地仙丸、人参固本丸、八仙糕、延寿丹等[47]。

3.1 六味地黄丸 六味地黄丸，由熟地黄、山萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻6味中药组成，具有滋补肾阴的作用[48]，可提高脑组织SOD、GSH-Px活性，降低MDA水平，减少海马区脂褐素沉积，对抗DNA氧化损伤，提高免疫器官清除自由基能力，增强免疫细胞活力，调节中枢胆碱能系统和肾上腺素系统功能以改善学习记忆障碍，通过多途径发挥抗衰老作用[26]。

3.2 四君子汤 四君子汤，由人参、白术、茯苓、甘草配伍而成，为补益剂，具有补气，益气健脾之功效，能够影响脑、胸腺和脾的指数，调整衰老小鼠肠道菌群，显著修复衰老小鼠肝细胞超微结构损伤[49-50]。

3.3 玉屏风散 玉屏风散为补益剂，由防风、黄芪、白术配伍而成，可增强脾细胞增殖能力、提高T-SOD活性，降低衰老细胞数，延缓性腺衰老，改善衰老小鼠微循环，延缓肝肺老化[51]。

3.4 金匮肾气丸 金匮肾气丸，由地黄、山药、山茱萸、茯苓、牡丹皮、泽泻、桂枝、附子、牛膝、车前子等配伍而成。金匮肾气丸以其良好的抗氧化作用，改善肾虚症患者临床症状，使血清中SOD活性升高，MDA含量降低，达到抗衰老、延年益寿的目的[52]。研究表明，金匮肾气丸能够显著提高大鼠血液SOD活性，抑制自由基生成并降低MDA水平，细胞凋亡率显著降低；其通过调节HPO轴功能，提高清除自由基和抗氧化能力，调节免疫，拮抗DNA损伤，提高学习记忆能力[53]。

3.5 清宫长春丹 清宫长春丹，由人参、枸杞子、杜仲、山萸肉、生地、熟地、山药、菟丝子、肉苁蓉、天冬、麦冬、茯苓、泽泻、柏子仁、远志、五味子、当归、白芍、木香、牛膝、覆盆子、石菖蒲等配伍而成。其可促进抗氧化清除自由基，调节脂代谢，改善脑功能[54]。

3.6 二至丸 二至丸，由冬青子、旱莲草等配伍而成，补肾养肝，可调控免疫功能，降低血清TG水平改善糖耐量，提高机体抗氧化能力，延缓衰老[55-56]。

3.7 当归芍药散 当归芍药散，由当归、芍药、茯苓、白术、泽泻、川芎配伍而成，为理血剂，具有养血调肝，健脾利湿之功效。研究表明，当归芍药散可促进抗氧化，增强小鼠心肌、卵巢、基底和前脑SOD，清除自由基，对老年性神经退行性疾病有一定神经保护作用，从而延缓衰老[57-59]。

3.8 远志固本益智方 远志固本益智方由远志、人参、菟丝子、肉苁蓉等配伍而成，具有益智、补肝肾、益气补血等功效。临床上对于记忆力减退等老年体虚、早衰症状有较好疗效，主要通过调节免疫发挥抗衰老作用[60]。

4 总结与展望

随着经济、社会、科技的快速发展、人口老龄化进程加剧以及人们对健康长寿需求的日趋强烈，国内外学者在衰老和抗衰老机制、分子调控以及药物干预研究方面方兴未艾，并取得长足进展。中药在抗衰老方面具有得天独厚的优势和广阔的市场应用前景，开展中药抗衰老研究具有重要的科学意义和临床价值，日益受到关注。中药及其成方制剂可通过抗氧化、调节免疫、保护神经、调节神经-内分泌系统、基因损伤修复、促进物质代谢、延长细胞寿命等机制发挥抗衰老作用。中药抗衰老的药效物质基础主要为黄酮、多酚、皂苷、多糖、萜类等活性组分。中药抗衰老研究虽然取得一定进展，但还面临许多问题和挑战，需要研究人员不断创新中药抗衰老研究的思路和策略，提高研究质量和水平。

4.1 中药抗衰老研究面临的问题和挑战

4.1.1 中药抗衰老机理和药效物质基础研究 尽管中药抗衰老研究备受关注，然而由于衰老和中药抗衰老的机理非常复杂，影响因素众多，至今还没有一种理论或学说能完全说明生物体衰老的全过程及其干预机制，目前许多研究仍停留在效应层面，对于中药抗衰老的作用机制和药效物质基础研究还不够深入透彻。虽然中药抗衰老优势主要得益于其宏观作用和整体效应，但是微观层面(如基因、蛋白、分子、细胞等)的深入探究对于科学阐释其抗衰机制也至关重要。由于抗衰老中药及其复方成分复杂，缺乏深层次的作用机制揭示、有效的定量研究手段和公认的评价指标，以及动物实验结果有时不能完全类推到人类，这些影响因素致使抗衰老中药的应用受到一定限制。

今后应在遵守中医药理论基础上，应用现代生命科学，特别是分子生物学、细胞生物学、分子药理学、药代动力学、基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学前沿理论和方法技术，微观和宏观相结合，研究阐释中药抗衰老作用机制(作用途径、药效靶点、信号通路、分子调控等)、药效物质基础和配伍组方机理，促进中药抗衰老研究的快速发展。例如，人体衰老从微观层面上可表现为细胞衰老[1]。在机体衰老过程中，成体干细胞的衰老乃至耗竭是组织器官衰老和老年性疾病的重要诱因。人们可通过研究中药及其组分如何清除衰老细胞或促进细胞去衰老，减少衰老相关疾病(如血管衰老、退行性病变等)的发生发展，有效缓解人体衰老相关疾病的症状，从微观层面上揭示中药防治衰老及其相关疾病的分子机理和药效物质基础[58-59]。

4.1.2 抗衰老经典名方研究 中医药是一座伟大的宝库。经过几千年发展，形成了大量的抗衰老经典名方。目前关于这些抗衰老经典名方的基础和临床研究都非常少。如许多经典名方的作用机制、物质基础、配伍规律和组方机理尚不清楚。许多经典名方的疗效、安全性和经济性尚缺乏系统、规范的临床综合评价和循证药学证据，阻碍了其向临床应用和市场转化。

4.1.3 中药抗衰老的原创性研究发展缓慢 文献检索发现，近几年关于中药抗衰老的原创性研究论文较少，研究速度放缓。这在一定程度上会影响抗衰老中药的深入研究、开发和广泛应用。今后应加大这方面研究，充分发挥中药在抗衰老方面的独特优势，研发更多的抗衰老中药健康产品。

4.2 中药抗衰老研究的思路和策略

4.2.1 拓宽研究领域 系统、深入地开展抗衰老中药，特别抗衰老经典名方的药效学、药动学、毒理学、药剂学、药物分析、多组学(基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学)、循证药学、临床药学等领域的研究，促进中药学和上述学科的交叉、渗透和融合，拓宽研究范围和领域，积极开展基础和临床相结合的抗衰老中药转化医学研究。此外，研究揭示中药，特别是中药复方的多组分、多靶点、多途径协同抗衰老作用将是今后研究的热点之一。

4.2.2 加强基础研究 从实践中发掘和凝练中药抗衰老方面的科学问题，通过自由探索，开展学术思想和研究方法的创新研究；聚焦前沿，独辟蹊径，开展引领性和开拓性研究；以需求为牵引，以问题为导向，开展突破瓶颈的研究；通过多学科交叉融通研究，解决本领域的共性问题，争取取得重大科学突破。对重要科学问题，如中药抗衰老作用机理和药效物质基础、抗衰老经典名方的组方机理和配伍规律等，鼓励进行长期深入的系统性、原创性研究。

4.2.3 加强临床研究 开展抗衰老中药及其成方制剂的临床试验研究，特别是随机双盲对照临床试验。基于循证药学、真实世界证据等进行抗衰老中药的临床综合评价(安全性、有效性、经济性评价等)。

4.2.4 充分利用现代科学技术开展研究 将人工智能、大数据、分子生物学、细胞生物学、系统生物学、生物信息学、网络药理学、药物基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学等前沿方法和技术应用于中药抗衰老研究，从分子、基因、蛋白、细胞、组织、器官、系统、整体水平上研究揭示中药抗衰老的机制、药效物质基础、组方机理和配伍规律，综合评价其疗效和安全性，筛选抗衰老潜在活性成分，为抗衰老新药研发和临床合理应用提供科学依据和参考，促进健康老龄化和中药健康产业快速发展。