固定式左炔诺孕酮宫内缓释系统用于曾有本系统下移或脱落患者的临床观察

杨虹 兰瑞红 王丽 宋杰 黄腾敏 龚护民

海南医学院附属海南省人民医院1妇产科，2超声科（海口570311）

子宫腺肌病是妇产科的常见疾病，以痛经和月经过多、及子宫增大等为主要表现，严重影响患者的生存质量，目前临床治疗方法包括药物治疗、手术治疗、宫腔放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。药物治疗停药后即症状复发且副作用大。高能聚焦超声刀HIFU 仅针对子宫腺肌瘤；子宫动脉栓塞（UAE）存在卵巢早衰、远期复发等问题；子宫内膜消融术及子宫切除对于有生育需求者难以接受。宫腔放置LNG-IUS 可以显著改善子宫腺肌病痛经及月经过多症状。其优点是放置方便作用可逆（取出IUS 后即刻回复生育能力）费用低，子宫内局部高药物浓度而血药浓度低；最大的缺点是容易下移或脱落，下移或脱落率少则9.1%（12 个月累积脱落率）［1］，大子宫腺肌症多则37.5%［2］。2020年中国LNG-IUS 使用共识［3］提出大子宫腺肌症患者（大子宫腺肌症定义为：子宫体积＞孕8 周或者宫腔深度，＞10 cm）放置LNG-IUS 之前注射GnRH-a 3 ～6 次可减少下移或脱落率，张冬雅等［4］学者联合GnRH-a+LNG-IUS 取得满意效果，但李雷等［5］、ZHANG 等［6］研究对此类型患者应用GnRH-a 后再放置LNG-IUS 下移或脱落率仍然到13.9%、14.3%。LNG-IUS 累积高脱落率目前无法解决。只有将LNG-IUS 改良才能克服其自身设计缺陷，降低脱落率。本研究将LNG-IUS 改良使之固定于子宫肌层，应用于曾有本系统脱落/下移病史患者，观察其3年下移脱落率、副作用、有效率。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2014年1月至2018年3月在海南省人民医院妇产科就诊的41 例曾有LNG-IUS下移或脱落病史的子宫腺肌病患者为观察组，对照组则选取同期应用GnRH-a 后放置LNG-IUS 41 例。所有患者均为绝经前月经规律的女性。共有82 例33 ～49 岁的女性参与，所有观察组患者均曾因月经过多或痛经接受原装LNG-IUS 治疗有效但下移或脱落后症状复发。在LNG-IUS 植入前每位妇女接受盆腔检查、经阴道超声、子宫内膜活检和宫颈管搔刮。2 例4.9%（2/41）的观察组患者为同时伴有黏膜下肌瘤（＜3 cm）的子宫腺肌病，使用HIGHAM 等人制定的原始图像失血量评估表（PBAC）评估月经出血量。

观察组入选标准：（1）曾经过LNG-IUS 治疗有效但下移或脱落的子宫腺肌症；（2）宫底肌层厚度≥1.2 cm；（3）要求保留子宫或生育能力、不同意长期口服药物或UAE，HIFU，知情同意愿意接受植入改良LNG-IUS。排除标准：子宫肌层较薄者；无法随访者；存在LNG-IUS 治疗的禁忌证，排除严重血液疾病。先天性瓣膜性心脏病；阴道、宫颈或子宫先天畸形；已知或疑似子宫或宫颈恶性肿瘤；盆腔炎急性期；随访至2021年3月。患者均签署放置改良LNG-IUS 的知情同意书。本研究经海南省人民医院的伦理学委员会批准。

1.2 痛经程度及月经过多定义痛经程度采用口述评分（VRS）法，评估痛经的标准：0 分为无痛经；1 分为轻度痛经：因痛经而丧失一定的工作效率；2 分为中度痛经：因痛经而需部分时间卧床并丧失部分工作效率；3 分为重度痛经：因痛经而需卧床1 d 以上，丧失工作能力。月经量评分月经量评分采用图示出血评分（PBAC）法，即卫生巾使用数量、经血所占卫生巾面积、血凝块大小结合评估经量。依据Higham 标准，PBAC ＞100 分表明月经量（MBL）＞80 mL，即为月经过多。

1.3 患者一般情况研究共纳入82 例患者，其中41 例接受改良LNG-IUS 治疗（观察组），41 例接受GnRH 2 ～4次后放置原装LNG-IUS治疗（对照组）。治疗前2 组患者年龄，体质量指数，痛经程度，月经过多程度（PBAC）子宫体积、血红蛋白水平，和宫腔深度差异无统计学意义。所有患者均存在月经过多（PBAC ＞100分），62.2%（51/82）重度痛经（3 分），23.2%（19/82）中度痛经（2 分），14.6%（12/82）无或轻度痛经（0 ～1 分）；观察组患者均曾在初始治疗时应用原装LNG-IUS 有效但有1 ～4 次的下移或脱落病史；19例有反复（≥2次）IUS脱落/下移病史，此19例反复IUS下移/脱落患者在初始标准治疗（原装LNG-IUS 或GnRH-a+原装LNG-IUS）时IUS 平均最长宫内正位时间（11.58±6.22）个月（3 ～25 个月）。反复下移的19 例患者中有9 例曾因LNG-IUS 下移在本院或外院B超监视下上推复位宫底（最长宫内正位时间持续25 个月，最短宫内正位时间1 周），9 例B 超监视下IUS 复位患者中5 例复位1 次，3 例曾复位2 次，1 例复位3 次（最短正位时间1 周）。对照组宫腔深度均≥9 cm，曾注射GnRH-a 2 ～4 次后放置LNG-IUS。观察组与对照组一般情况见表1。

表1 两组患者一般情况Tab.1 General characteristics of the two groups of patients x±s

1.4 缓释系统改造及放置方法借鉴及模拟无支架固定式宫内节育器（如吉妮环天津和杰医疗器械有限公司生产）的结构与助手配合。将聚丙烯线（强生普理灵0 号线）用止血钳打一个1 mm 大小的锚式小结（吉妮小结）；距离锚式小结2 cm 处在将LNG-IUS 尾环绑缚此线上，剪除LNG-IUS 的T臂。使用吉妮环的针式推杆将锚式小结钩住，尾丝固定于推杆卡槽，外套LNG-IUS 的套管（比照无支架固定式宫内节育器的套管长度裁剪相同长度）。于月经末期，应用针式推杆将锚式小结植入子宫底部肌层1 cm 处，使LNG-IUS 的筒状药棒倒置悬吊于子宫腔内，保留尾丝于子宫颈外口处2 cm。退出阴道窥器后按摩子宫帮助吉妮小结更紧密锚定。见图1。术后常规口服抗生素3 d 及肛门塞康妇消炎栓7 d，并第1，3，6，12 个月复查。

1.5 观察指标观察实验组患者放置改良曼月乐后的使用效果、脱落率、副作用。

1.6 统计学方法采用SPSS 11.0 软件进行统计学分析。计量资料先对数据进行正态性检验，实验组及对照组治疗前及治疗后1年的PBAC，VRS，子宫体积，血红蛋白均采用配对t检验。两组间的各项指标对比采用独立样本t检验。两组IUS 下移/脱落次数采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 下移或脱落情况观察组有2 例患者分别在植入改良固定式LNG-IUS 12、18 个月后在腹痛月经突发增多情况下随经血排出改良LNG-IUS，36个月脱落率为4.9%。其余39 例在36 个月观察内B 超检查IUS 位置居中，无下移或脱落，无环异位到子宫外或感染。脱落2 例中1 例为第一次放置原装LNG-IUS 7 个月脱落，第2 次2 个月脱落，随后注射GnRH-a 4 针后停针3 个月症状复发，进入实验组植入改良LNG-IUS，12 个月后随腹痛及月经出血多排出改良LNG-IUS。另一例放置原装LNG-IUS 2 个月脱落，植入改良LNG-IUS 后18 个月亦是随一次过多月经及腹痛排除出改良LNG-IUS。对照组36 个月有8 例脱落，脱落率19.5%（χ2=4.100，P= 0.043）；2 组脱落/下移率比较差异有统计学意义。见表2。

表2 两组脱落率、下移率对比Tab.2 Comparison of expulsion rate and downward movement rate between two groups例

2.2 两组间治疗12 个月末各指标比较两组患者治疗12 个月末VRS 痛经评分，PBAC 出血评分，子宫体积，HB 值比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

表3 两组间VRS、PBAC、子宫体积、血红蛋白比较（治疗12 个月末）Tab.3 Comparison of VRS，PBAC，uterine volume，and hemoglobin between the two groups after 12 months of treatment x±s

2.3 各组内治疗前后指标比较观察组治疗前及治疗1年后的VRS 评分、PBAC 评分、子宫体积、HB值各指标比较均差异有统计学意义（P＜0.01）。对照组治疗前及治疗12 个月后的VRS 评分、PBAC评分、子宫体积、HB 值各指标比较差异有统计学意义（均P＜0.01）。见表4。

表4 两组治疗前后对比Tab.4 Comparison of each group before and after treatment ±s

表4 两组治疗前后对比Tab.4 Comparison of each group before and after treatment ±s

注：*t=14.772；**t=17.6364；#t=14.898；##t=13.036；&t=8.834；&&t=4.988；^t=-15.261；^^t=-13.736，均P ＜0.01

VRS PBAC子宫体积（cm3）血红蛋白（g/L）改良LNG-IUS 组治疗前2.4±0.9*490.0±208.0#231.7±76.5&83.4±14.0^治疗后12 个月0.2±0.4*22.7±15.0#183.3±63.8&128.1±11.4^GnRH-a+LNG-IUS 组治疗前2.4±0.9**440.0±218.0##224.0±64.7$$88.8±17.0^^治疗后12 个月0.1±0.3**24.3±16.2##160.2±57.0$$125.2±12.2^^

2.4 观察组术中放置情况等41 例观察组患者在植入改良LNG-IUS 的1 ～5 d 内均有下腹闷痛不适，给予口服抗炎药物及肛门塞康妇消炎栓5 d 后症状均消失。有4 例患者在植入锚式小结时，感觉子宫肌肉松弛无阻力，第一次进针退出针式推杆时带出锚式小结，轻微倾斜进针角度后再植入第2 次植入方锚定住，此4 例其中之二在12 个月及18 个月时腹痛月经突发增多情况下随经血排出改良LNG-IUS。观察组41 例中3 例在植入改造固定式LNG-IUS 后数月出现一过性出血多于既往月经量伴下腹痛，后症状自行消失，次日复查B 超改良固定式LNG-IUS 位置均正常，故均未做特殊处理。

2.5 并发症观察组及对照组共82 例患者无一例发生感染或子宫穿孔IUS 异位于子宫外，36 个月末实验组除外2 例脱落患者其余39 例B 超复查IUS 均宫内位置居中。其中23 例到2021年3月前已经陆续完成使用有效期，药筒安全取出无破损。

3 讨论

本研究中观察组均成功植入改良LNG-IUS 并39 例使用满36 个月仍然宫内位置正常，与目前子宫腺肌症的标准治疗（对照组）比较，下移/脱落率明显减低（4.9%vs.19.5%，P= 0.043），没有明显并发症，效果满意，与对照组相比效果相当。患者得以避免长期服药或手术治疗保留生育能力。无发生子宫穿孔或感染病例，有2 例在植入后12、18 个月脱落，这2 例脱落时宫内存留时间已经明显超过其初始标准治疗宫内时间。而且本研究中所有观察组患者基本上均按照2015年的中国指南经过标准治疗仍然出现LNG-IUS 下移或脱落并症状复发，41 例中有9 例在初始治疗中反复LNG-IUS下移症状复发患者曾在本院或外院B 超监视上推LNG-IUS 回位到宫底，但均不完全成功或完全失败。实验组均未应用GnRH-a 医疗花费明显降低。目前为止查阅文献没有反复LNG-IUS 下移或脱落能继续使用的报道。

对于LNG-IUS 高下移率问题，BER 等［7］对超声检查提示LNG-IUS 下移的18 例妇女使用鳄嘴钳进行复位，复位后即刻超声检查提示18 例中17 例复位成功，未发生并发症和感染；17 例成功复位者中，3 例在2 个月内再次下移，14 例复位后6 个月超声检查LNG-IUS 位置正常，复位成功率达78.0%。KUZEL 等［8］评估宫腔镜治疗下移LNG-IUS 的可行性和有效性，99.1%（112/113）宫腔镜下复位取得即刻成功，2 例（1.8%）患者在宫腔镜复位后7 d 和21 d 自发排出LNG-IUS。其余110 例在复位6 个月时复查B 超位置正常。张瑞芳等［9］在B 超引导下采用自行研制的“推环器”对100 例LNGIUS 下移者进行复位，复位后6 个月超声检查发现仅10例再次发生下移，复位成功率达90.0%。以上研究的缺点是随访时间短，其高成功率均是在复位6 个月时的阶段表现，未见后续1、2、3、5年续带率的表述。且无论是宫腔镜辅助，B 超实时监测辅助，还是自制的“推环器”都没有解决大宫腔、月经过多“冲刷效应”这2 种致LNGIUS 下移脱落的主因。而本研究采用的植入固定法，恰能有效避免这两种节育器异位的主因。

中国、法国、新西兰、英国［3，10-12］的指南均将放置LNG-IUS 作为子宫腺肌症治疗的一线治疗手段。因子宫腺肌症患者多数宫腔较大，多数部分患者合并月经过多，LNG-IUS仅有一个型号，必然存在下移或脱落率高的弊端。郎景和等［3］提出，子宫增大明显可应用GnRH-a 注射3～6 个月使子宫缩小后再使用LNG-IUS 或降低下移/脱落率。李雷等［5］研究大子宫腺肌症应用GnRH-a 后再放置LNG-IUS 5年脱落率降低到13.9%。本研究脱落率4.9%且有明显经济优势。GnRH-a 应用期间子宫体积明显缩小可以减少LNG-IUS脱落，但3个月后GnRH-a药效过去即使已经放置LNG-IUS，子宫体积仍然会部分反弹增大［13-14］，下移/脱落的原因仍持续存在，且普遍应用GnRH-a并不具备成本优势。

本研究借鉴了无支架固定式宫内节育器的结构来改造LNG-IUS。吉妮是目前世界广泛应用的宫内节育器，尤其适用于大宫腔或宫口松弛者，其突出的优点是不易下移或脱落，5年下移或脱落率1.29%，在中国使用已经超20年［15］。本研究将LNG-IUS 改造，仅剪除其无效T 型支架，其主体纵轴（缓释药筒）仍然保留并发挥作用。观察组续带期间的满意疗效证明改造并未破环其稳定性及作用。LNG-IUS 其本身构造在X-RAY 下显影成“T”形，改造后剪除横臂，剩余纵轴（筒状药棒）及尾环均能在B 超及X-RAY 下显影，即使异位到宫外，仍然可以在影像指导下取出［15］。而且本研究谨慎选择患者，观察组患者其子宫肌层均厚于常人，宫底肌层厚度≥1.2 cm，放置时B 超监视下进行，子宫穿孔、环异位到宫外的可能性为零。本研究为LNG-IUS 反复下移或脱落患者提供了简便有效且经济的保留生育能力同时避免长期服药的新治疗途径。

WILDEMEERSCH 等［16］研制的宫内释放LNG无支架纤维系统针对避孕人群做了304 例研究，对避孕人群取的良好效果（但有3 次脱落，3 次下移，2 例操作时子宫穿孔-归因于操作粗暴），对子宫腺肌症仅纳入21 例患者。子宫腺肌症的肌层组织病理结构与正常避孕人群的生理结构完全不一致，脱落的观察组2 例患者其植入过程就已感觉子宫肌层松散无阻力，第一次进针退出针式推杆时锚式小结亦带出，第2 针方固定住。原因考虑为个体差异，不同腺肌症子宫其平滑肌纤维的疏密程度，肌层内异位内膜腺体及间质结节微血肿、微囊腔程度均差异不一［17］，导致了线结无法紧密锚定于这类疏松肌层的子宫，同时子宫肌层收缩排异综合作用导致续带时间仅12、18 个月。针对子宫腺肌症患者无框架结构锚定的成功率目前尚无文献报道，在目前已经发表文献中本文纳入的子宫腺肌症患者数量是样本量最大的。均衡考虑放置改良LNG-IUS 的风险（异位于子宫外）和获益，对于曾有LNG-IUS 下移或脱落的子宫腺肌症患者，此方法值得尝试及应用。

总之，将左炔诺孕酮宫内缓释系统改良并使之固定于子宫肌层，应用于曾有LNG-IUS 下移或脱落病史的子宫腺肌症患者，是一种安全有效且简便的治疗方法。