老年住院患者重症药疹50例临床分析

樊娇娇，曹艳，张安平

安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科，安徽 合肥 230022

药疹又称药物性皮炎，是指药物通过注射、内服、吸入等途径进入人体后引起皮肤及黏膜的炎症性损害，严重者可累及机体的其他系统，为药物不良反应的表现形式之一。根据临床表现可分为湿疹型、荨麻疹型、固定型、多形红斑型及重症药疹等多种类型，其中重症药疹［1-2］包括剥脱性皮炎型或红皮病型药疹(exfoliative dermatitis，ED)、大疱性表皮松解型或中毒性表皮坏死症型药疹(toxic epidermal necrolysis，TEN)、重症多形红斑型药疹(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、药物超敏反应综合征(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS)。重症药疹属于严重的药物不良反应类型，常伴有广泛皮损、脏器功能受累及全身中毒症状，起病急、进展迅速，病死率较高，需早期诊断、及时治疗。为了解老年重症药疹住院患者的常见致敏药物种类及临床特点，现对我科50例老年重症药疹患者的临床资料进行回顾性分析，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

我科2014年1月至2019年12月收住的重症药疹患者。纳入标准：①年龄60岁及其以上；②入院前有明确用药史、皮损表现符合重症药疹诊断标准［1-2］。

1.2 方法

回顾性分析50例老年重症药疹的临床特点，包括年龄、性别、用药原因、可疑致敏药物、潜伏期、住院天数、伴随症状、合并基础疾病、重要器官受累程度、实验室指标、治疗方法及转归等。以皮疹减轻，停止发展，全身和局部自觉症状好转判定为有效［3］。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

2 结果

2.1 一般资料

50例重症药疹中，男22例，女28例；年龄60～86岁，平均(72.00±7.35)岁。ED 11例(22%)，包括男7例，女4例；SJS 21例(42%)，包括男8例，女13例；TEN 17例(34%)，包括男7例，女10例；DIHS仅女性患者1例(2%)。平均住院时间(13.92±7.18)d，其中ED患者平均(10.09±4.12)d，SJS患者平均(12.29±4.47)d，TEN患者平均(16.94±7.56)d，DIHS患者39 d。

2.2 临床特征

50例患者中36例伴黏膜受累，其中ED 6例，SJS 19例，TEN 11例，主要累及口、眼、生殖器黏膜。37例伴发热，平均体温(38.80±0.62)℃，其中19例体温＞39.00℃，包括ED 3例、SJS 9例、TEN 6例、DIHS 1例。25例伴瘙痒，其中ED 7例、SJS 10例、TEN 7例、DIHS 1例。18例出现皮肤松解且伴有不同程度的疼痛症状。42例合并基础疾病，包括原发性高血压28例、糖尿病12例、脑梗塞11例、痛风6例、肺部感染6例、冠心病5例、癫痫4例、肾功能异常2例等，其中26例合并2种及以上基础疾病。

2.3 用药原因

50例患者发病前用药原因有耳鸣、脑梗、癫痫、痛风、高尿酸血症、外伤、恶性肿瘤、牙痛、带状疱疹、类风湿性关节炎、结核、青光眼等。

2.4 可疑致敏药物及平均潜伏期

27例患者可追踪到确定的致敏药物，其中别嘌呤醇10例，卡马西平5例，拉莫三嗪3例，苯巴比妥2例，苯妥英钠、更昔洛韦、氯吡格雷、头孢呋辛酯、曲美布汀、尼美舒利及9291靶向药各1例。同时使用2种药物者3例，同时使用3种及以上药物者17例(包括抗结核药、多种抗生素联合使用、活血化瘀、扩血管药物等)，药物不明者3例(包括中药等)。明确致敏药物的27例患者中，潜伏期最短为1 h(苯巴比妥肌注)，最长为40 d(别嘌呤醇口服)，平均潜伏期(17.63±12.15)d。详见表1。

表1 致敏药物种类、潜伏期及药疹类型分布Table 1 Types of sensitizing drugs，incubation period and distribution of drug eruption types

2.5 辅助检查指标

外周血白细胞总数升高13例(WBC：9.68×109～28.58×109/L)，下降6例(WBC：1.44×109～2.94×109/L)；血红蛋白下降21例(Hb：49～119 g/L)；血小板计数下降7例(PLT：42×109～121×109/L)；电解质异常15例(主要为高钾、低钾、低钠等)；白蛋白含量下降34例；肝酶(ALT和AST)异常升高23例；肾功能(BUN和Cr)异常30例，其中仅BUN升高14例，仅Cr升高2例，BUN与Cr均升高14例；C反应蛋白升高37例。心电图异常27例，主要表现为窦速、房颤、早搏、分支传导阻滞、T波改变、ST-T变化、房室传导延缓等。皮损创面分泌物细菌培养阳性16例，菌种类型为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌等。2例别嘌呤醇行HLA等位基因相关性检测显示HLA-B*5801等位基因阳性；2例卡马西平所致过敏患者未检出相关的HLA-B*1502等位基因。详见表2。

表2 50例老年重症药疹类型与辅助检查结果(例)Table 2 Types and results of auxiliary tests of 50 elderly patients with severe drug eruption(Case)

2.6 治疗及转归

50例患者入院后均立即停用致敏或可疑致敏药物，视病情及体重不同，每人每日按0.5～1.0 mg/kg剂量的甲基泼尼龙静脉滴注(待病情控制皮疹好转后逐渐减量)，同时给予补钾、护胃、抗高糖处理，并补充足够的液体容量以维持水电解质平衡。其中21例同时予以静注人丙种免疫球蛋白(10～30 g/d，疗程3～5 d)，27例予以人体白蛋白(5～10 g/d，疗程3～5 d)营养支持治疗。针对部分合并症患者予以保肝降酶、护肾降压降糖等对症治疗。所有患者均采取保护隔离措施，合并黏膜损害者定时予以清洁护理，皮肤松解糜烂者外用复方黄柏液、生理盐水湿敷或换药包扎等，同时根据患者炎症指标、创面培养药敏结果合理选用致敏率低的抗生素。经积极治疗后，43例达到痊愈或好转出院，总有效率86%；1例SJS因伴有多年的风湿性心脏病，对治疗方案反应差，最终因呼吸功能衰竭而死亡；6例因年龄偏大、费用支付困难等原因，家属最终放弃治疗自动出院。

3 讨论

药疹为皮肤黏膜药物反应的表现形式，属药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)中最多见的一类反应。据统计，药疹占ADR的45%［4］，但只有2%的药疹真正危及生命［5］，若治疗不及时可能会导致死亡。文献报道，SJS和TEN的死亡率分别为4.8%和14.8%［6］，而年龄大于70岁的患者发生SJS和TEN的风险最高［7］。本组资料显示，50例老年重症药疹类型以SJS最多，其次为TEN和ED，DISH仅1例，与相关报道［8-9］基本一致。SJS、TEN常伴有口腔、生殖器黏膜及眼结膜的损害，本组资料也显示，黏膜受累最多见于SJS，与李捷等［10］报道一致，除黏膜受累外，血液系统改变、肝肾功能损害、创面继发感染等均以SJS、TEN多见。

老年重症药疹的致敏药物种类繁多，临床上有时难以准确判定。本组资料中难以确定致敏药物者23例(占46%)，其中多为脑梗使用扩管、活血类中成药及外伤、手术使用多种抗生素者，这与老年人常伴有基础疾病且使用多种药物相关。单一致敏药物中以别嘌呤醇、卡马西平多见，与文献报道一致［9，11］，可能与多种药物使用无法确定致敏药物有关。随着免疫学技术的快速发展和药物基因组学研究的进展，已有大量研究发现，HLA等位基因与药物引起的皮肤反应有很强的相关性，如在中国汉族人群、东南亚人群、日本及欧洲人群中，卡马西平引起的过敏与HLA-B*1502等位基因有关，别嘌呤醇诱导的SJS/TEN与HLAB*5801相关［12-13］。在欧洲高加索人群中，HLAB*1502等位基因的频率较低(0.001%)，而在亚洲人群中较高(1.6%～11%)，在韩国人群中HLA-A*3101、HLA-B*1511、HLA-A*2402与抗癫痫药诱导的皮肤反应应有强相关性［14］。本组资料中，别嘌呤醇所致过敏的2例患者HLA-B*5801等位基因阳性，而卡马西平所致过敏的2例患者HLA-B*1502等位基因阴性。药物基因组学研究可帮助临床医生在使用相关药物时进行相关的易感基因检测，筛选易感人群，减少药疹的发生，并在可疑症状出现时及时诊断、积极治疗。

本组资料中住院时间最长的患者为卡马西平所致DIHS，也称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)。DIHS目前尚无统一的诊断标准，国际上采用较多的为2006年日本医学会制定的诊断标准［15］及2007年欧洲严重皮肤不良反应登记处(RegiSCAR)提出的DRESS评分及诊断标准［16］。该患者入院时即有皮疹、发热、淋巴结肿大、血液系统改变和肝损害等常见临床表现，住院期间反复高热、皮疹再发加重呈TEN改变、肺炎症状持续进展及间质性改变，多次诉胸闷不适并出现Ⅰ型呼衰。DRESS患者最常见的肺部影像学表现即为间质浸润，72%的患者出现咳嗽和呼吸短促症状［17］。在治疗过程中以大剂量糖皮质激素为治疗原则［18-19］，同时应用静注人丙种球蛋白、积极治疗并发症等综合性疗法。针对患者的感染症状及血液系统改变等并发症，予以抗感染及输注新鲜血浆、凝血因子、纤维蛋白原和人体白蛋白等支持治疗，病情控制并最终好转出院。卡马西平是导致DRESS的最常见药物之一［20］，Jain等［21］报道的1例卡马西平导致的DRESS患者同样合并有多器官损伤，提示临床用药时必须仔细监测患者药物不良反应，避免不合理的药物使用，在药疹诊治过程中如出现相关症状应警惕DIHS发生可能，有条件者可完善HHV-6这一特异性实验室检查指标。

重症药疹在治疗上应早期予以足量糖皮质激素，并辅助丙种球蛋白、人体白蛋白或新鲜血浆等治疗措施。但老年患者多伴有基础疾病以及肝肾功能的降低，药疹引起的内脏损害可进一步加重患者的肝肾损害，在治疗中更易出现激素相关副作用，或者可能会进一步加重患者本身的基础疾病，在日常诊疗中，应详细询问患者既往药物过敏史及用药史，严格掌握用药指征，避免滥用药物。早期发现及时治疗可减轻后期损害，对于卡马西平、别嘌呤醇等药物，有条件者可做有关药物基因检测。