1例中枢神经系统感染继发癫痫的治疗

潘雯++蔡映云++吕迁洲

摘要 一年轻女性患者中枢神经系统发生感染后，继发性癫痫并且频繁发作，需用药控制。考虑到患者有生育需求，选用了拉莫三嗪，然而治疗效果不佳，之后又加用了丙戊酸钠，癫痫仍无缓解，并进展为持续性癫痫。因为患者的发作类型主要为局灶性发作，因此药师建议加用起效较快的卡马西平，用药第二天起，患者持续性发作被控制，发作次数明显减少，意识好转。查阅最新文献，拉莫三嗪在保护生育能力方面的优势相较卡马西平并不明显，而卡马西平对于局灶性癫痫的缓解期时间及滴定时间有明显优势。因此笔者认为对于该类急诊重症患者，初始治疗就应尽快启用卡马西平控制病情。

关键词 癫痫 局灶性发作 卡马西平 拉莫三嗪 育龄女性

中图分类号：R742.1； R971.6

文献标识码：C

文章编号：1006-1533（2016）01-0064-03

1 病史摘要

患者，女，30岁，因“发热头痛4d，反应迟钝2d，意识丧失伴抽搐2次”入我院急诊。既往体健，无慢性病史。入院当晚又发牛一次意识丧失伴四肢抽搐，约2-3min后自行缓解，给予苯巴比妥针0.1g肌肉注射，于次日上午转入神经内科监护室进一步诊治。

入重症监护病房（ICU）后患者浅昏迷，反应迟钝，颈项强直，腋下体温37.8℃，双侧肢体不自丰活动，肌张力增高。脑脊液检查：外观：无色微浊无凝块；蛋白定性试验：+；红细胞：19/ml；白细胞：10⁵/ml；多核细胞：91%；单核细胞：9%，脑脊液蛋白：0.90g/L；脑脊液葡萄糖：3.4mmol/L；脑脊液氯：110.5mmol/L。血常规：白细胞计数：9.47×10⁹/L；中性粒细胞数：8.5×10⁹/L：淋巴细胞数：0.7×10⁹/L；中性粒细胞百分比：89.3%：淋巴细胞百分比：7.2%；诊断为中枢系统感染和继发性癫痫。给予头孢他啶2.0g+牛理盐水100ml，ivgtt，bid和更昔洛韦0.5g+牛理盐水250ml，ivgtt，bid抗感染，兰索拉唑30mg+生理盐水100ml，ivgtt，qd预防应激性溃疡。

医师考虑到患者有牛育二胎需求，因此选用拉莫三嗪片25mg，po，bid控制癫痫，但是入住ICU第二天夜间又发作2次，每次发作时，双眼瞪大，向右侧凝视，瞳孔对光反应迟钝，呼之不应，双上肢强直，接着口吐白沫，监护仪上显示呼吸心跳加快，约30s后缓解。第三天起拉莫三嗪加量至50mg，po，bid，并加用苯巴比妥针0.19，im，q12h。患者仍旧发作数次，第四天加用丙戊酸钠缓释片0.5g，po，qd。然而无法控制发作，当难以缓解时便用地西泮10mg静脉注射处理。第五天医师考虑患者病毒感染可能性大，给予甲泼尼龙0.5g短期冲击治疗，以后逐步减量。入住ICU第八天，患者短时间内反复多次发作后给予咪达唑仑40mg+牛理盐水40ml，3ml/h，微泵静推。

至第十天，患者一日发作仍旧达5-6次。每次发作时以左侧面部及肢体抽搐的部分性发作为丰，持续约lmin可自行缓解。已使用药物：拉莫三嗪100mg/d.苯巴比妥0.2g/d，丙戊酸钠0.5g/d，咪达唑仑维持治疗。遂调整治疗方案：保留拉莫三嗪和丙戊酸钠，加用卡马西平0.29，po，bid，咪达唑仑改为地西泮60mg+牛理盐水48ml，5ml/h，微泵静推。

调整治疗方案次日，患者癫痫大发作基本控制，偶有面部抽搐，持续数十秒钟缓解。以后患者癫痫发作次数明显减少，体温恢复正常，意识较前好转，可理解他人语言。此后有十天癫痫未再发作，意识状态进一步好转，可对答。期间地西泮减速为3ml/h直至停用；由于卡马西平血药浓度未达标，加量至0.2g，po，tid，；丙戊酸钠停用。考虑到患者颈软，体温未再升高，血象趋于正常，逐渐停用抗牛素与抗病毒药物，激素减量。一度患者情绪激动，有攻击行为，伴有发作性抽搐共4次。加用喹硫平50mg，po，qn控制精神症状。之后四天患者未再癫痫发作，予以出院。抗癫痫药物保留卡马西平片0.2g，po，tid和拉莫三嗪片50mg，po，bid，门诊随访调整药物。

2 讨论

该患者是一位年轻女性，因中枢神经系统感染继发性癫痫送入监护室，治疗重点在于抗感染的同时，快速控制癫痫发作。其发作时双眼瞪大，向右侧凝视，瞳孔对光反应迟钝，呼之不应，双上肢强直，呈局灶性发作表现，有时继发四肢抽搐的全面性发作。对局灶性癫痫，伴或不伴全面性发作，卡马西平是首选药物，超过70%患者的发作可被控制。拉莫三嗪也是局灶性癫痫发作可选的单药治疗方案。医师考虑到患者有牛育二胎需求，而抗癫痫药物治疗可能需延续数年以上，而选用了拉莫三嗪。临床药师对此有疑问，认为拉莫三嗪需要长时间滴定，起效很慢，来不及控制病情，但当时对抗癫痫药物的效能、滴定时间和对育龄女性的影响没有系统认识，因此未能对建议及时提供令人信服的证据。

通过查阅资料，拉莫三嗪需要儿周的滴定时间来提高它的耐受性，即减少皮疹甚至Stevens-Johnson综合征发牛概率。按照利必通（拉莫三嗪片）说明书，至少需要5周才可达到100mg/d的剂量。该案例加量过快，发牛皮疹风险很高。卡马西平也会发牛严重皮疹的问题而受医牛诟病，但所需滴定时间相对较短，完全缓解比例也要比拉莫三嗪高。并且在小于65岁的人群中，卡马西平对癫痫的控制也好于拉莫三嗪。

拉莫三嗪具有广谱的抗癫痫作用，除肌阵挛发作以外，可用于所有类型的癫痫发作。而卡马西平对特发性全面性癫痫和癫痫性脑病无效并且是禁忌证。对于一时无法明确发作类型的患者，拉莫三嗪有效率比卡马西平高。然而该案例局灶性发作癫痫诊断比较明确，拉莫三嗪的该优势无法体现。

其次，对育龄女性，拉莫三嗪相比卡马西平有多少优势呢？

牛育能力：卡马西平等有肝药酶诱导作用的抗癫痫药物能使血液中性激素结合蛋白浓度上升，导致游离的具有牛物活性的雌二醇浓度下降，长期治疗后可能发牛月经紊乱和肥胖，从而可能影响牛育功能。不过所幸的是当停用药物后，这些变化是可逆的。而拉莫三嗪则不会影响性激素代谢功能，也不会像丙戊酸钠一样会导致肥胖、雄激素过多症和多囊卵巢。然而，社会心理因素、疾病本身因素等都会影响牛育结果，而且至今尚无可靠的大样本循证依据比较这两种药物对牛育结果的实际影响。

致畸性：从严重畸形发牛率来看，拉莫三嗪和卡马西平都在最安全的抗癫痫药物之列。2010年欧洲一项基于EUROCAT（欧洲网络人口先天性异常登记处）数据的研究表明，卡马西平在子宫暴露量与脊柱裂发牛有关，但风险远低于丙戊酸钠，而和其他比较安全的抗癫痫药物，尤其是拉莫三嗪等没有差别。然而严重畸形风险是剂量依赖性的，妊娠和激素类避孕药都能显著降低拉莫三嗪的体内浓度，往往需要大幅增加剂量，若没有精确的治疗药物监测，严重畸形的风险将难以评估。拉莫三嗪义常与丙戊酸钠配伍使用，联合治疗中任何抗癫痫药物与丙戊酸钠合用都是高度致畸的，而这对组合似乎更糟。该案例拉莫三嗪疗效欠佳后义加用了丙戊酸钠，结果既无法兼顾牛育问题，义无法控制该类发作。

哺乳影响：基于抗癫痫药物在母乳和乳儿中的水平与母体血浆浓度水平的关系，对哺乳期妇女“建议服用”卡马西平，“谨慎服用”拉莫三嗪。

总之，尽管FDA给予卡马西平的妊娠等级是D，而拉莫三嗪是C（澳大利亚当局已将之降为D级），但参照以上较新的研究资料，拉莫三嗪在牛育方面的优势并不明显，没有必要牺牲更快更好的疗效来换取。对于本案例的这一位监护室急症患者，发作频繁，当务之急是快速控制癫痫，防止病情进展，应当尽早给予卡马西平。临床药师向医牛反复陈述自己观点，并且将文献检索结果呈给医牛学习，使临床医牛接受了药师观点，并修改治疗方案。实践显示卡马西平的初始剂量给药2 d后，就已经有明显效果。

3 总结

育龄期妇女的抗癫痫药物选择一直是个难题，然通过参考循证医学证据，分清轻重缓急，评估得失，并且和病患或家属充分沟通后，才能做出较合理的选择。给临床药师的教训是：平时就应该储备知识，到用时能够及时反应，并且提供给医师参考。