健侧皮质高频重复经颅磁刺激对大面积脑梗死患者下肢运动功能障碍的治疗效果

丛小萌 李闻宇 杨传美 王玉阳 潘晓娜 宋晨 李江

(青岛大学附属医院康复医学科，山东 青岛 266003)

大面积脑梗死(MCI)指大脑中动脉主干或者颈内动脉闭塞导致的脑组织缺血性坏死，好发于中老年人[1]，MCI患者病死率高达53%～78%[2]，而梗死后幸存的部分患者通过常规的康复项目可以获得一定程度恢复，但仍有较多患者遗留有不同程度的下肢运动功能障碍[3-4]。重复经颅磁刺激(rTMS)是1992年美国研制的一种安全、无创、无痛的新型神经电生理治疗技术[5]，通过改变刺激频率双向调节大脑皮质的兴奋性以改善肢体运动功能。

脑梗死发生后双侧大脑半球间抑制及兴奋性平衡被打破[6-7]，患侧半球兴奋性降低，健侧半球的抑制作用进一步降低患侧的兴奋性；而患侧半球对健侧的抑制作用减弱，健侧半球皮质兴奋性增高，而致双侧皮质内抑制及兴奋性失衡，因此提高大脑患侧半球兴奋性或降低健侧半球兴奋性，理论上能恢复大脑半球间抑制及兴奋性平衡状态[8-9]。但有研究发现基于半球间抑制的rTMS治疗方法，对轻度运动功能障碍的患者有效，而对运动功能较差的患者效果不佳[10]。在患侧半球的神经受到显著损伤时，健侧半球的神经元可以代偿部分患侧半球的神经功能[11-12]。DI等[13]提出半球间持续性不平衡会促进健侧半球的代偿性活动，从而实现代偿可塑性。但是MCI患者因其梗死范围广泛，健侧大脑的神经元可能会通过代偿一部分患侧大脑皮质运动区的功能，促进患者的侧肢体运动功能的恢复。基于此，本研究拟拟通过观察高频rTMS对MCI患者肢体运动功能的治疗效果，为rTMS的临床应用提供数据参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年6月—2020年7月于我院康复科住院的下肢运动障碍MCI患者45例。纳入标准：①首次脑梗死，符合美国神经重症学会制定的《大面积脑梗死管理指南(2015)》中的大面积脑梗死诊断标准[14]并经影像学检查证实；②病程1～6个月且病情稳定；③局限于单侧半球损伤，偏瘫侧肢体肌力0～3级。排除标准：①多发性脑梗死或脑出血者；②已行溶栓或取栓治疗者；③佩戴有心脏起搏器、颅内有金属植入物及其他体内金属植入物者；④有癫痫病史或正在服用抗癫痫药物者；⑤具有明显认知障碍不能配合训练者。所有患者按照处理方式不同随机分为高频组、低频组和对照组，每组15例。对照组患者男11例，女4例；平均年龄(60.27±9.22)岁；梗死灶体积(40.19±3.69)cm3；病程(6.93±2.49)周。低频组患者中男9例，女6例；平均年龄(63.47±11.35)岁；梗死灶体积(39.11±3.90)cm3；病程(8.53±2.75)周。高频组患者男10例，女5例；平均年龄(64.20±9.28)岁；梗死灶体积(42.37±6.57)cm3；病程(7.60±2.61)周。3组患者年龄、性别、病程、梗死灶体积等一般资料比较均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理学委员会批准(QDFY WZLL 25925)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

患者在进行常规神经科药物治疗和常规肢体训练基础上，高频组患者给予健侧半球初级运动皮质代表区(M1区)10 Hz rTMS治疗，每个序列20个脉冲，持续2 s，共刺激100个序列，序列间隔19 s，总时间为35 min；低频组患者给予健侧半球M1区1 Hz rTMS治疗，每个序列10个脉冲，持续10 s，共刺激200个序列，序列间隔为0.5 s，总时间为35 min；对照组患者使用与高频组患者相同参数、相同部位的刺激及相似噪声放电，但将磁刺激线圈倾斜90°，仅能听到刺激器的声音，无实际刺激作用。治疗时患者取仰卧位，线圈与颅骨表面相切，中点对准刺激靶点，刺激部位定位使用武汉依瑞德公司开发的定位帽，定位健侧下肢运动皮质功能区M1区，强度为80%运动阈值，运动阈值的定义为通过对患侧进行连续10次刺激，有至少5次刺激下MEP波幅>50 μV运动诱发电位的最小磁刺激强度。所有患者治疗时间均为3周，每周5次。

1.3 疗效评定及影像学检查

1.3.1主要的评估指标 所有患者的相关观察指标均于治疗前后由同一位专业治疗师进行盲法评定。①下肢运动功能：采用Fugl-Meyer量表下肢部分(FMA-LE)进行评定。②日常生活能力评定：采用改良Barthel指数(MBI)评定。③平衡状态评估：采用Berg平衡量表(BBS)评定。

1.3.2DTI检查 每组患者中随机选取8例患者，分别于治疗前以及治疗3周后使用美国GE公司SIGNA HDXT3.0T MRI进行扫描，扫描的序列为3-pl Loc、Asset Cal、AX DTI 150，采集梗死灶、胼胝体的表观弥散系数(ADC)和各向异性分数(FA)。

2 结 果

所有患者治疗期间均未出现癫痫等严重不良反应；其中高频组和低频组各1例患者出现轻微头晕现象，高频组2例和低频组1例患者出现轻微局部皮肤灼热感，休息后逐渐缓解。

高频组患者治疗前后FMA-LE、BBS、MBI评分差值与低频组、对照组患者比较，差异具有显著性(F=3.337～77.408，t=2.033～11.213，P<0.05)，低频组患者治疗前后FMA-LE、BBS、MBI评分差值与对照组患者进行比较，差异均无显著意义(P>0.05)。磁共振检查结果显示，3组患者的梗死灶FA、ADC治疗前后差值比较差异无显著意义(P>0.05)；高频组患者治疗前后胼胝体FA差值、ADC差值与低频组、对照组患者比较，差异具有显著意义(F=8.756、24.984，t=3.320～6.299，P<0.05)；低频组患者治疗前后胼胝体FA、ADC差值与对照组患者比较，差异无显著性(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者各测量指标治疗前后差值比较(分，

3 讨 论

MCI是脑梗死中较为危重的一种，为主干血管闭塞导致的广泛性脑组织坏死，致残率很高[15-16]。采用传统康复方法治疗MCI后遗留的下肢运动功能障碍，周期较长且起效慢，长期治疗效果有限。rTMS通过重复和持续刺激来诱导皮质可塑性，可通过改变刺激频率双向调节大脑皮质的兴奋性，其最终效应既可以引起暂时的大脑功能兴奋或抑制，也可以引起长时程的皮质可塑性调节[17]。

关于rTMS促进MCI患者对侧肢体运动功能的恢复，主要与以下两种机制相关：①半球间竞争性抑制模式。两侧半球通过胼胝体联系进行半球间交互性抑制，其中一侧大脑半球的M1区抑制对侧大脑半球的M1区活动[6]，因此通过低频rTMS抑制健侧大脑半球M1区兴奋性，理论上能恢复大脑半球间平衡状态。②健侧半球代偿模式。即未受损半球可以对受损脑区的功能产生功能代偿作用[18]。DI等[13]提出“双相平衡恢复模型”，认为受损神经通路的保留程度决定了竞争抑制模式与代偿模式哪一种占优势。但上述两种机制哪一种效果更佳，目前尚无统一定论。

本研究各评估指标统计结果显示，高频组患者治疗前后FMA-LE、BBS、MBI评分差值高于低频组、对照组患者，但低频组患者上述评分差值与对照组患者比较，差异无显著性，原因可能为：①常规肢体康复项目也对MCI患者的肢体恢复发挥作用，因此3组患者治疗前后差值都出现变化。②低频组、对照组患者运动功能的改善效果并无显著性差异，其可能是因脑组织受到严重损伤时，患侧残余的神经元重组功能有限[19]，双侧运动皮质之间经胼胝体相互抑制作用降低，因此低频rTMS抑制健侧M1区与假rTMS治疗的效果差异无显著性。这与LIAO等[20]研究结果类似。③高频组患者运动功能评分差值较低频组、对照组患者更为显著，其原因可能是MCI患者因患侧运动皮质功能残存运动区、皮质脊髓束较少，在肢体运动障碍恢复过程中代偿模式可能更具有一定优势，高频rTMS健侧半球M1区可促进健侧半球发挥正补偿作用。一项对小儿顽固性癫痫患者进行脑半球切除术的研究证实，术后患者的认知和行为功能反而得到了显著改善，这一定程度地证明了健侧半球在损伤后的适应和重组能力[21]。同时已有相关研究证实高频rTMS健侧半球在严重损伤的脑梗死患者中有效，与健侧大脑可以代偿患侧大脑皮质运动功能有关[22]。

本研究DTI结果显示，3组患者梗死灶FA、ADC治疗前后差值比较,差异无显著性，可能与梗死区域的损伤程度较大导致半球间的持续失衡，梗死区域神经重组能力有限有关。一项临床研究发现，TMS治疗后功能磁共振成像(fMRI)显示除运动区域间的连接关系增强[23]，DTI可以反映大脑半球间相互作用的微观结构的连通性[24]，其参数FA、ADC与梗死后肢体运动功能存在相关性。两侧大脑部分M1-M1区通过胼胝体纤维直接连接,半球间功能性连接越佳，经胼胝体运动纤维(M1-M1)的FA值就越高[25-26]。本研究显示，高频组患者胼胝体FA、ADC治疗前后差值高于低频组、对照组患者，提示高频rTMS通过兴奋健侧半球可增强半球间胼胝体的连通性，从而促进偏瘫下肢的功能恢复。

本研究纳入的样本量较少，未细化讨论治疗效果与MCI的位置相关性，有待更多高质量的临床试验进行验证，下一步应对上述不足进一步完善，增加样本量并根据时间、病变位置和损伤程度对患者进行分类分析。本研究纳入患者均未出现明显不良反应，就目前国内外研究结果来看，rTMS治疗过程是较为安全的，一般患者耐受性良好，副作用发生率均较低[27]。

综上所述，本研究表明健侧与患侧半球间不仅存在相互抑制，还存在补偿作用，在健侧大脑半球进行正补偿的基础上，高频rTMS作用于健侧半球M1区，有助于MCI后患者患侧下肢运动障碍的恢复，其疗效优于低频rTMS作用于健侧半球M1区及未接受rTMS治疗的患者。