BCLC中间期肝细胞癌患者术后经动脉化疗栓塞的临床价值

陈婧 黄俊

据统计，2018年中国新增肝癌患者392 868人，占全球新增肝癌患者的46.71%；中国368 960人死于肝癌，占全球47.20%[1]。其中，>85%～90%的肝癌患者的病理类型为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[2]。目前，临床常使用巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)来为每个阶段的肝细胞癌患者提供不同的治疗建议[3]。但是，BCLC中间期患者常面临在手术治疗和经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)等辅助治疗中进行艰难抉择的问题[4]。随着医疗技术的不断发展，多模式、多学科治疗正逐渐成为肝细胞癌治疗的主流方法[5]。同时研究也发现，多模式治疗可避免单科治疗的局限性，延长肝细胞癌患者的生存期[6,7]。但是目前对于肝细胞癌根治术后行TACE是否有效尚不统一。本研究探讨BCLC中间期肝细胞癌患者术后经动脉化疗栓塞的临床价值，为BCLC中间期肝细胞癌患者的治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2016年1月至2020年1月收治的56例BCLC中间期肝细胞癌患者作为研究对象，其中，单纯行肝癌切除术患者25例(对照组)，肝癌切除术后行TACE患者31例(TACE组)；男32例，女24例；年龄33～71岁，平均年龄(52.31±5.28)岁；乙型肝炎病毒感染患者27例，丙型肝炎病毒感染患者6例，酒精性肝硬化患者13例；Child-Pugh分级：A级36例、B级20例；平均肿瘤直径(4.67±1.03)cm；肿瘤数量：单个肿瘤患者35例，2个肿瘤患者19例，3个肿瘤患者2例；组织学分型：粗梁型36例、细梁型17例、假腺管型1例、团片型1例，透明细胞型1例。本研究方案符合伦理学标准，并获得医院研究伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合肝细胞癌的诊断标准[8]；②病理报告诊断为肝细胞癌[9]；③符合BCLC[10]中间期，即B期；④经手术切除相关病灶；⑤符合TACE适应证；⑥临床病历资料完整；⑦患者自愿加入本研究，知晓研究目的与流程，并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①术前接受抗病毒、介入等辅助治疗；②存在TACE禁忌证；③合并其他恶性肿瘤；④心血管、泌尿等系统存在严重疾病；⑤存在原发性凝血功能障碍；⑥存在神经系统疾病或精神障碍；⑦中途退出或随访失败。

1.3 TACE治疗方法 BCLC中间期肝细胞癌患者于肝癌切除术后1个月入院行TACE治疗，入院后完善相关检查并进行术前准备：术前禁食4～6 h，并建立静脉留置通道和安置导尿管。围手术期根据患者个体情况给予抗病毒治疗、保肝治疗和在TACE治疗后给予患者保肝、止吐、镇痛和营养支持等对症治疗。TACE手术操作[11]：(1)患者取仰卧位，于腹股沟和会阴部给予消毒、铺巾和局部浸润麻醉；(2)穿刺点选择：腹股沟韧带下方1.0～1.5 cm，可扪及股动脉搏动显著处；(3)导管置入：使用Seldinger技术穿刺股动脉并置入导管鞘后，根据患者个体情况将5F-RH管或5F-yashiro管插入并置于腹腔动脉或肝总动脉处，进行造影以采集动脉期、静脉期和实质期的图像；(4)化疗药物灌注：先灌注顺铂(山东省德州制药厂)50 mg和5-氟尿嘧啶(南通药厂)1.0 g(150～250 ml 0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液稀释)，然后将吡柔比星(浙江海正药业股份有限公司)50 mg与5 ml超液化碘油混合后制成乳剂注入肝细胞癌供血动脉内，可根据肝细胞癌患者的肝功能状态、肝癌肿瘤大小和数量合理调整超液化碘油栓塞剂的注入剂量。最后根据肝细胞癌患者的肿瘤大小及门静脉癌栓情况使用聚乙烯醇颗粒栓塞供血动脉近端。(4)术后：拔出导管和导管鞘，压迫止血并包扎伤口。

1.4 观察指标

1.4.1 治疗效果:按照实体瘤疗效评价方法(RECIST)[12]判定治疗效果。当肿瘤完全消失则判定为完全缓解(CR)；当肿瘤缩小>30%判定为部分缓解(PR)；当肿瘤增大20%或出现新病灶判定为病情进展(PD)；当肿瘤缩小未达CR或PR，或增大未达PD则判定为病情稳定(SD)。治疗总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4.2 血清肝功能和肿瘤标志物检测:于TACE治疗前(即入院第2天)和治疗后(即出院的前1 d)早晨抽取空腹肘静脉血2～3 ml，室温3 000 r/min离心8 min后吸取上清液以获得血清，使用全自动生化分析仪检测BCLC中间期肝细胞癌患者治疗前后的肝功能情况和肿瘤标志物。肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、白蛋白(ALB)。肿瘤标志物包括甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原199(CA199)。

1.4.3 随访:TACE结束后开始随访，以上门、电话联系、门诊复诊等多种形式定期进行随访，统计BCLC中间期肝细胞癌患者的无瘤生存时间(PFS)和总生存时间(OS)观察TACE的长期疗效。

2 结果

2.1 2组患者治疗效果比较 TACE组患者的总有效率为96.77%高于对照组的80.00%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗效果比较 例(%)

2.2 2组患者治疗前后肝功能指标比较 治疗前，2组BCLC患者血清肝功能指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，TACE组患者的血清肝功能各项指标均显著性低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。相比于治疗前，2组患者治疗后的血清肝功能均显著性降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后肝功能指标比较

2.3 2组患者治疗前后血清肿瘤标志物比较 治疗前，2组患者的血清AFP和CA199差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，TACE组患者的血清AFP和CA199显著性低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。相比于治疗前，2组患者治疗后的血清AFP和CA199水平均显著性降低(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血清肿瘤标志物比较

2.4 2组患者生存时间比较 与对照组患者相比，TACE组患者的无瘤生存时间和总生存时间均升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者生存时间比较

3 讨论

癌症严重威胁人类的健康与生命。一项对185个国家36个癌种的调查显示，全球新增1.81×107例癌症患者和新增9.6×106例死于癌症，其中肝癌是导致癌症相关死亡的第四大常见原因，在发病率方面居于第六位[13]。根据世界卫生组织预测，截至到2030年预计将有超过1×106例患者死于肝癌[14]。

BCLC分期按照预定预后指标(结节大小及数量、脉管浸润、体力状态、Child-Pugh分期)将肝细胞肝癌患者分为0、A、B、C、D 5期，分别对应着极早期、早期、中间期、进展期、终末期[15]。每期对应不同的预后期望及首选治疗方案，其中中间期对应的治疗方法是经动脉化疗栓塞，即动脉内输注一种细胞毒性药物，然后立即栓塞肿瘤的供血血管，邻近的非肿瘤肝组织通常不受经动脉化疗栓塞的影响[16]。本研究发现，TACE组患者的总有效率显著高于对照组。治疗后，TACE组患者的血清肝功能各项指标和肿瘤标志物均显著性低于对照组，且相比于治疗前，2组患者治疗后的血清肝功能和肿瘤标志物均显著性降低。究其原因，Lin等[17]研究发现，肝切除对于BCLC B期、Child-Pugh A期肝癌患者的生存率优于TACE组。既往多项研究发现，对于中间期肝细胞癌患者，外科手术的治疗效果优于TACE，且可降低AFP水平[18,19]。表明早期临床对于BCLC中间期患者的治疗更加偏向于外科手术这种单科治疗模式。研究发现，两种治疗方法具有互补性，肝切除术可有效弥补TACE单一治疗中的复发率高的问题，TACE可通过阻断肝细胞癌的动脉血供来起到动静脉分流的作用，进而改善肝功能[20]。

本研究还发现，与对照组患者相比，TACE组患者的无瘤生存时间和总生存时间均显著性升高(P<0.05)。Llovet等[21]研究发现，经TACE治疗的进展期肝细胞癌患者的生存期可延长25%，由16个月延长至20个月。但是也有研究发现，相比于保守的肝癌切除术，TACE术后1、2、3年的生存率较低，分别为75%、47%和26%[22]。鲁磊等[23]通过对170例原发性肝癌患者进行回顾性分析后发现，根治术后行TACE可增加肝癌患者的生存时间，并具有降低早期复发的作用，但TACE的作用效果与血清AFP水平和肿瘤直径有关。这与本研究结果具有一致性。究其原因，BCLC中间期肝细胞肝癌患者常出现多个肿瘤病灶，在切除术中有些病灶位于多血管部位时会面临难以切除的困境，而TACE可缩小肿瘤范围，并起到灭活部分肿瘤活性的作用。并且TACE可有效控制肝内微小病灶的转移，进而抑制肝切除术后肿瘤的复发，促进其无瘤生存时间和总生存时间的延长。

综上所述，BLCL中间期肝细胞癌患者术后经动脉化疗栓塞具有临床价值，肝癌切除术联合经动脉化疗栓塞可有效治疗BLCL中间期肝细胞癌患者，改善肝功能状态，延长生存时间，值得临床应用与推广。