丹参注射液联合磷酸肌酸钠治疗妊娠期频发期前收缩的疗效及对母婴结局的影响

王晓君，夏剑清，侯 洁，张烈民，王 平，薛 艳，徐志平，周晓阳

频发期前收缩是妊娠期最常见的心律失常，病人常有心悸、胸闷、气短、活动耐力下降等不适，重者可进展为快速性心律失常，进而造成不良母婴结局。然其处理颇为棘手，抗心律失常药物除可导致新的心律失常或使原有心律失常加重等不良反应外，更可能影响胎儿安全，使孕妇难以接受。因此，本研究观察丹参注射液联合磷酸肌酸钠治疗频发期前收缩孕妇的有效性、安全性及对母婴结局的影响，为中药治疗妊娠期心律失常提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年9月—2018年10月在湖北省妇女儿童医院及武汉市中心医院新洲区分院内科门诊治疗的正常妊娠合并有频发期前收缩的孕妇200例，均为初产妇。随机分为对照组和观察组。观察组100例，中孕46例，晚孕54例；年龄22～34(27.9±6.6)岁；体重52.7～64.3(58.8±7.2)kg；心率(92.6±10.3)次/min；诱因：情绪波动9例，消化不良6例，失眠10例；双下肢轻度凹陷性水肿11例，轻度贫血13例；24 h动态心电图：房性期前收缩32例，交界性期前收缩18例，室性期前收缩50例(二联律、三联律8例，成对室性期前收缩3例)。对照组100例，中孕44例，晚孕56例；年龄21～35(28.3±6.8)岁；体重53.6～64.7(58.3±7.1)kg；心率(91.4±10.1)次/min；诱因：情绪波动11例，消化不良8例，失眠11例；双下肢轻度凹陷性水肿12例，轻度贫血11例；24 h动态心电图：房性期前收缩30例，交界性期前收缩15例，室性期前收缩55例(二联律6例，三联律7例，成对室性期前收缩5例)。两组病人一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 健康孕妇，孕前、孕后检查正常，既往体健；24 h动态心电图检查显示期前收缩达3 000次以上，无快速性心律失常；以明显心悸、胸闷等症状首次就诊内科。

1.3 排除标准 各种感染、高血压、器质性心脏病(含心肌炎、二尖瓣脱垂)、缺血缺氧及药物所致的期前收缩，亦无内分泌失调、电解质紊乱等，合并严重肝、肾及呼吸系统、造血系统疾病及药物过敏者。

1.4 治疗方法 观察组给予丹参注射液(正大青春宝药业有限公司生产，国药准字：Z33020177，规格：每支10 mL)20 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉输注，每日1次，同时磷酸肌酸钠(吉林英联生物制药股份有限公司生产，国药准字：H20058621，规格：每瓶0.5 g)1 g，加入生理盐水200 mL中静脉输注，45 min内输完。对照组单用磷酸肌酸钠，用法用量同观察组。两组疗程均为1周，其间密切观察心率、心律及心电图、24 h动态心电图变化，如期前收缩加重或出现新的心律失常，则停止用药。尽可能除去诱发因素。

1.5 疗效判定标准 参照中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组制订的《心血管药物临床实验评价方法的建议》[1]。治愈：期前收缩完全消失；显效：期前收缩减少90%以上；有效：期前收缩减少50%～90%；无效：期前收缩减少<50%，或无变化甚至加重。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗1周后，观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(Z=3.785，P<0.01)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组不良反应及母婴结局比较 两组未出现任何药物不良反应，但对照组2例产妇在24 h动态心电图中出现非持续性室性心动过速，妊娠过程顺利，除胎盘早剥、胎膜早破行剖宫产外，余均足月顺产，无胎儿畸形等。两组胎龄及新生儿体重比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但两组新生儿Apgar评分比较差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。产后坚持母乳喂养，随访6个月，母子无恙，多次复查心电图均正常。

表2 两组母婴结局比较

3 讨 论

期前收缩包括房性期前收缩、交界性期前收缩和室性期前收缩，都可能是快速性心律失常的先兆。妊娠状态下，心脏发生代偿，心率加快，血容量及心排出量增加，导致心室舒张末期压力升高；血液儿茶酚胺浓度增加，腺苷受体敏感性增加；妊娠状态下，机体应激及神经、内分泌发生变化，引起自主神经功能紊乱，交感神经兴奋，迷走神经张力受损，导致心脏复极离散增加，心肌细胞电活动不稳定[2]；部分孕妇由于母胎双向免疫调节动态失衡，而致其体内白介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)等炎性因子水平增加，伴随心脏应激性增高、易感性增强[3]，可能也与妊娠期心律失常发生或复发有关。加之孕期以细胞外液增加为主及糖和蛋白质组成的需要，使得孕期血浆钾、镁平均值较非孕期稍低，一旦摄入量不够等，较易出现低钾、低镁血症，导致正常妊娠期妇女心肌细胞膜电位不稳定、心脏异位自律性增高和/或引起心脏局部触发活动而发生期前收缩。本研究表明，丹参注射液联合磷酸肌酸钠的疗效及母婴结局优于单用磷酸肌酸钠，并能预防期前收缩进展为快速性心律失常，安全性较好，可取代不良作用较多且对母婴安全性不高的抗心律失常药物，母婴结局佳，凸显中西医结合治疗妊娠期心律失常的特色与优势。

磷酸肌酸钠的分子式为C4H8N3O5PNa2·4H2O，是心脏的化学能量储备，并用于三磷酸腺苷(ATP)的再合成，具有保护心脏代谢的作用。本研究中1 g磷酸肌酸钠在45 min内完成静脉输注，因其在人体血液中的消除半衰期为0.09～0.20 h，血中ATP水平可在较短时间内达到峰值，且分布在心肌组织中的浓度很高，对以折返机制形成的快速心动过速呈现较好疗效。此外，实验研究发现，磷酸肌酸钠分子能直接透过心肌细胞膜进入细胞，抑制膜磷脂降解，降低膜通透性，调节炎性因子水平，增强超氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制核苷酸分解酶，改变细胞膜孔道的开放，保护线粒体，减少细胞凋亡，从而维护心肌纤维及膜系统的稳定性，抑制心律失常[4-6]。丹参注射液具有改善微循环和抗氧化、清除氧自由基而稳定细胞膜及降低血清炎性因子水平、抑制炎症反应的作用[7-19]。丹参注射液中主要的脂溶性成分丹参酮具有钙通道阻滞剂样效应[10，20]，能降低心脏异位起搏点兴奋性，抑制折返激动形成，但无钙通道拮抗剂的不良反应，联用磷酸肌酸钠后，因机制不同，作用互补，改善妊娠状态下对孕妇不利的血流动力学和血液流变学，抑制自主神经系统兴奋性改变等所致的不适当的心电冲动，进而使心脏异位自律性不能形成，抑或抑制局部儿茶酚胺浓度增高、电解质紊乱等所致的触发活动，使后除极不能发生或振幅较小而不能抵达阈值，使期前收缩不能形成，从而起到消除期前收缩、预防快速性心律失常的疗效，丹参注射液联合磷酸肌酸钠治疗有症状的妊娠期频发期前收缩的最佳组分剂量、最佳疗程及其抗心律失常的细胞学、分子生物学作用机制有待进一步研究。