急性ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病变病人血浆PCSK9水平对MACCE的预测价值

刘亚东

急性心肌梗死(acute myocardialinfjarction，AMI)是由冠状动脉急性、持续性的缺血缺氧引起的急性心肌坏死，是心血管疾病中致死、致残的主要疾病之一[1]，急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是AMI最严重的类型，临床主要通过经皮冠状动脉介入(PCI)和溶栓治疗[2]。国内有研究报道，对急诊PCI合并多支血管病变的STEMI病人，住院期间择期干预非罪犯病变血管未降低远期主要不良心脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)[3]。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9，PCSK9)是一种丝氨酸蛋白酶，可与低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor，LDLR)结合，通过抑制PCSK9与LDLR结合，可增加LDLR对LDL-C的清除率，降低血液循环LDL-C水平[4-5]，血液LDL-C水平每降低1.0 mmol/L，就可使心血管事件发生的风险降低22%[6]。本研究通过检测STEMI合并多支血管病变(multivessel disease，MVD)病人PCSK9水平，随访观察MACCE发生情况，探讨血浆PCSK9水平对STEMI合并MVD病人预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月—2017年12月在我院收治的STEMI合并MVD病人。纳入标准：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中的诊断标准[7]；②年龄≥18岁；③PCI手术成功，支架准确植入，心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流达3级；④经冠状动脉造影证实合并MVD者。排除标准：①合并瓣膜病、先天性心脏病、严重心肌病等心脏病病人；②肝肾功能衰竭者；③感染性疾病、免疫疾病、恶性肿瘤者；④拒绝随访者。所有病人均采集清晨空腹静脉血检测实验室指标[PCSK9、血糖、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]，收集病人年龄、性别、吸烟史、饮酒史、既往史[既往PCI术、既往冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft，CABG)、脑血管病、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病家族史]、入院时Killip心功能分级、左室射血分数、冠状动脉造影结果(左前降支病变、左回旋支病变、左主干病变、右冠状动脉病变)及出院用药(阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、氯吡格雷)，出院后按第1个月、第6个月、第12个月、第24个月进行随访，主要随访方式为电话随访及门诊随访，记录MACCE发生情况，2019年12月结束随访，共随访到符合要求的病人292例，其中男194例，女98例。本研究经我院伦理委员会审批通过，病人均签署知情同意书。

1.2 仪器与试剂 血清TG、TC、HDL-C、LDL-C、血糖水平使用美国BECKMAN COULTER AU5800全自动生化分析仪及原装校准品、原装试剂进行测定，室内质控使用美国Bio-rad多项生化质控品。使用Abnova公司提供的PCSK9试剂盒测定血浆PCSK9水平，方法为酶联免疫吸附试验(ELISA)，室内质控使用PCSK9检测试剂盒自带质控。所有项目的室内质控和室间质评结果都可控。

1.3 方法

1.3.1 实验室数据检测 清晨空腹采集病人静脉血，一管使用促凝管采集5 mL，另一管使用肝素钠抗凝管采集5 mL，3 000 r/min离心10 min，分离血清/血浆，测定血浆PCSK9水平及血清血糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平。

1.3.2 定义及诊断标准 MACCE包括全因死亡、心源性死亡、再次心肌梗死、脑卒中、血运重建、支架内血栓[8]。MVD：至少存在2处位于2支主要心外膜下冠状动脉(左前降支、右冠状动脉、左回旋支)或一支心外膜下冠状动脉和来自另一支冠状动脉直径>2.5 mm的分支，狭窄程度>50%的病变。全因死亡：心源性死亡及非心源性死亡。心源性死亡：由恶性心律失常、心力衰竭、心肌梗死等原因导致的死亡。心肌梗死：因体征和症状住院诊断的心肌梗死，包括非致死性心肌梗死和心肌梗死相关死亡。脑卒中：缺血性或非缺血性脑卒中有关的住院或死亡。血运重建：任一病变进行的血运重建治疗，包括CABG和PCI。支架内血栓根据美国学术研究联合会定义判定[9]。吸烟：既往吸烟≥1支/d，持续时间>6个月。高血压：正在服用降压药或血压≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。高脂血症：TC≥6.22 mmol/L，TG≥2.26 mmol/L，或HDL-C≤1.04 mmol/L，或LDL-C≥4.14 mmol/L。糖尿病：有糖尿病“三多一少”症状和随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。

2 结 果

2.1 病人总体资料特征及分组 本研究共随访到292例STEMI合并MVD病人，年龄(51.67±10.61)岁，男性194例(66.44%)，随访2年，共27例死亡，死亡率为9.25%，入院PSCK9水平为(392.2±77)ng/mL。ROC曲线结果显示：PCSK9预测STEMI合并MVD病人2年全因死亡的最佳界值为411.6 ng/mL(曲线下面积为0.769，敏感度为0.817，特异度为0.792)，详见图1。根据PCSK9最佳界值水平将病人分为高PCSK9组(血浆PCSK9水平≥411.6 ng/mL)与低PCSK9组(血浆PCSK9水平<411.6 ng/mL)，其中高PCSK9组103例，年龄(53.23±8.07)岁，男72例，女31例；低PCSK9组189例，年龄(50.81±11.21)岁，男122例，女67例。

图1 血浆PCSK9预测STEMI合并MVD病人2年全因死亡的ROC曲线

2.2 两组一般资料及冠状动脉造影结果比较 高PCSK9组PCSK9、TC、LDL-C水平均高于低PCSK9组，左室射血分数低于低PCSK9组，差异均有统计学意义(P<0.05)；与低PCSK9组相比，高PCSK9组糖尿病、高血压、高脂血症、入院时Killip心功能分级>Ⅱ级和使用钙通道阻滞剂的比例较高，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组其他指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料及冠状动脉造影结果比较

2.3 两组随访2年临床预后情况比较 经过2年随访，高PCSK9组病人全因死亡率、心源性死亡率和MACCE发生率均高于低PCSK9组，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组病人血运重建、支架内血栓、再次心肌梗死及脑卒中发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。经log-rank检验，高PCSK9组非全因死亡生存率、非心源性死亡生存率及非MACCE生存率均低于低PCSK9组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2、图2～图4。

表2 两组随访2年临床预后情况比较 单位：例(%)

图2 两组随访2年非全因死亡的Kaplan-Meier生存曲线

图3 两组随访2年非心源性死亡的Kaplan-Meier生存曲线

图4 两组随访2年非MACCE的Kaplan-Meier生存曲线

2.4 多因素Cox回归分析 血浆PCSK9水平是STEMI合并MVD病人MACCE的独立危险因素[HR=2.173，95%CI(1.871，2.518)，P=0.009]。高PCSK9水平使STEMI合并MVD病人全因死亡[HR=2.885，95%CI(2.193，3.675)，P=0.005]和心源性死亡[HR=1.614，95%CI(1.339，1.992)，P=0.012]的风险增加。入院时Killip心功能分级>Ⅱ级是STEMI合并MVD病人全因死亡的危险因素[HR=1.556，95%CI(1.228，2.009)，P=0.026]，左室射血分数是STEMI合并MVD病人MACCE的危险因素[HR=1.561，95%CI(1.198，1.876)，P=0.036]。详见表3、表4。

表3 STEMI合并MVD病人1年随访全因死亡及MACCE的Cox多因素回归分析结果

表4 血浆PCSK9对STEMI合并MVD病人1年随访临床预后的多因素Cox回归分析结果

3 讨 论

PCSK9主要由肝脏分泌，亦可表达于小肠与神经系统，Cohen等[10]研究发现，PCSK9功能缺失型基因突变可使血清LDL-C水平降低15%～28%，缺血性心脏疾病的发生率降低47%～88%。PCSK9影响LDL-C水平的主要机制为：肝细胞表面LDLR与血液中低密度脂蛋白(LDL)结合，将LDL-C转运至肝细胞内的溶酶体后与LDL-C解离，溶酶体降解LDL-C，LDLR重新循环结合血液中LDL-C，依次降低血液循环LDL-C水平，同时LDLR亦可以PCSK9结合，LDLR与PCSK9结合可使LDLR与LDL-C的亲和力增加，LDLR难以分离LDL-C，导致LDLR被溶酶体溶解，血液中LDL-C水平升高[11-12]，通过抑制血液PCSK9水平，降低LDLR与PCSK9结合进而降低LDL-C水平[4-5]。本研究选取STEMI合并MVD病人为研究对象，血浆PCSK9水平预测STEMI合并MVD病人2年全因死亡的ROC曲线结果显示，PCSK9预测STEMI合并MVD病人2年全因死亡的最佳界值为411.6 ng/mL(曲线下面积为0.769，敏感度为0.817，特异度为0.792)，据此将病人分为高PCSK9组和低PCSK9组。高PCSK9组血清TC、LDL-C平均水平高于低PCSK9组，差异均有统计学意义(P<0.05)。Raal等[13]的一项随机双盲临床对照试验结果显示，使用PCSK9单克隆抗体evolocumab治疗可降低LDL-C水平。Sabatine 等[14]对4 465例病人进行非盲随机临床试验，随机分为两组，分别予以evolocumab 联合标准方案和单独标准方案治疗。结果显示，evolocumab 联合标准方案治疗后LDL-C 水平低于单独标准方案(P<0.001)，表明抑制血液中PCSK9水平可以降低LDL-C。本研究结果也显示高PCSK9组LDL-C水平较低PCSK9组高。

本研究通过对292例STEMI合并MVD病人2年随访，发现高PCSK9组病人全因死亡率、心源性死亡率和MACCE发生率均高于低PCSK9组(P<0.05)，同时，经log-rank检验，高PCSK9组非全因死亡生存率、心源性死亡生存率、非MACCE生存率均低于低PCSK9组(P<0.05)。多因素Cox回归分析结果显示，血浆高PCSK9水平是STEMI合并MVD病人全因死亡[HR=2.885，95%CI(2.193，3.675)，P=0.005]和MACCE[HR=2.173，95% CI(1.871，2.518)，P=0.009]的独立危险因素，同时也是心源性死亡[HR=1.614，95% CI(1.339，1.992)，P=0.012]的独立危险因素。SPIRE-1 和 SPIRE-2 Ⅲ期临床试验[15]共纳入27 438 例病人，随机分为对照组和试验组，试验组皮下注射PCSK9单克隆抗体(bococizumab，每次150 mg，每2周1次)，随访10个月，第14周时试验组 LDL-C水平降低56.0%，在心血管低危因素病人中，对照组和试验组主要心血管不良事件发生率比较差异无统计学意义，而在心血管高危因素病人中，试验组主要心血管不良事件发生率低于对照组。Sabatine 等[14]通过对4 465例高危心血管病病人不良心血管事件随访发现，evolocumab联合标准方案治疗后心血管事件发生率降至2.18%(HR=0.47，P=0.003)。evolocumabⅢ期临床研究发现：对evolocumab组和安慰组心血管疾病病人治疗第48周，evolocumab组病人LDL-C水平较基线下降59%，与安慰剂组比较，evolocumab组心源性死亡、心肌梗死、脑卒中、因不稳定型心绞痛住院治疗或冠状动脉血运重建等风险从11.3%降至9.8%(P<0.001)[16]。以上3项研究结果均表明，降低血液循环中PCSK9水平可以降低MACCE 风险。PCSK9抑制剂目前在国内主要用于家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)病人及接受最大剂量他汀或他汀加依折麦布后依旧保持高LDL-C水平的高危心血管病病人的治疗[17]。因为PCSK9抑制剂价格昂贵、使用不便[16]，长期使用效果和不良反应还需进一步临床观察，致使其在我国还不适用于大规模心血管疾病病人使用，所以关于PSCK9抑制剂对我国AMI病人预后的影响还需进一步研究。

总之，本研究表明，血浆PCSK9水平与STEMI合并MVD病人临床不良事件有关，是AMI合并MVD病人MACCE的独立危险因素。