早期介入栓塞术对颅内动脉瘤病人血清MMP-9、NSE水平及预后的影响

王 应，郭 锦，尹小勇，王耿熙，张晓婷

颅内动脉瘤为临床常见颅内血管性疾病，近年来，随着人们生活方式与饮食结构的改变，颅内动脉瘤发病率逐年上升，严重影响人们的身心健康与生活质量[1]。据统计1998年—2011年21个国家健康人群颅内未破裂动脉瘤发病率达到3.2%，其中女性发病率为男性的1.6倍[2]。目前，手术是颅内动脉瘤临床治疗的主要手段之一，常规的开颅夹闭术对机体损伤较大、影响病人术后康复进程。随着微创外科理念的逐渐普及以及介入医疗技术的不断完善，血管内介入栓塞术逐渐广泛应用于临床脑动脉瘤的治疗[3-4]。神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)是神经元以及神经内分泌细胞特有的酸性蛋白酶，正常人体内血清NSE水平较低，但当中枢神经元受损时，血清NSE浓度将明显升高[4-5]。基质金属蛋白酶9(recombinant matrix metalloproteinase 9，MMP-9)广泛存在于各种脑损伤与炎症反应中，可增加血管脆性，造成血管破裂[6-7]。本研究对217例颅内动脉瘤病人临床资料进行回顾性分析，对比早期介入栓塞术与开颅夹闭术对颅内动脉瘤病人血清MMP-9、NSE水平及预后的影响，为临床术式的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2016年5月—2019年2月我院217例颅内动脉瘤病人资料，将110例行早期介入栓塞术的病人纳入A组，107例行开颅夹闭术的病人纳入B组，两组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人临床资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①经全脑血管造影以及CT血管成像(CTA)诊断为颅内动脉瘤；②年龄18～75岁；③Hun-Hess分级为Ⅰ～Ⅳ级；④于本院行早期介入栓塞术或开颅夹闭术；⑤无既往颅内手术史；⑥临床资料完整。排除标准：①合并自身免疫系统或血液系统疾病；②合并重要脏器功能障碍；③合并其他脑血管疾病，如脑血管畸形、烟雾病等；④合并感染性疾病以及各种炎症疾病；⑤存在手术禁忌证，如头部软组织或邻近组织感染、严重器官功能障碍、心力衰竭、严重营养不良等；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦合并认知功能障碍或精神疾病病人。

1.3 方法 两组病人术前均进行脱水、降低颅内压等治疗，监测病人生命体征。B组病人行开颅夹闭术，病人全身麻醉，气管插管，依据数字减影血管造影(DSA)结果定位颅内动脉瘤，做7～8 cm的马蹄形或弧形切口，注意保护病人面部神经、颞浅动脉，分离皮瓣，颞上线和冠状缝交界上方开孔，骨瓣去除后剪开硬脑膜，分离至动脉瘤，使用血管夹阻断瘤动脉，分离动脉瘤，瘤夹夹闭后引流管引流，止血、缝合硬膜与头皮等，术后48 h移除引流管。A组行早期介入栓塞术，病人术前进行全身肝素化治疗2 h，术中1.25 g/h肝素化治疗，调整病人收缩压<100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，持续泵注尼莫地平20 μg/(kg·h)，以预防脑血管痉挛的发生。麻醉方法与B组相同，依据瘤体具体情况选择弹簧圈，经颈动脉置入6F引导管，最佳操作角度送微导管到动脉瘤内近瘤颈1/3左右处，微弹簧送入瘤囊后并进行填塞，直至颅内动脉瘤消失，填塞完成后解脱导管，常规缝合，沙袋压迫穿刺点。所有病人术后均连续3 d给予抗生素进行抗感染治疗，并使用降压药物控制血压，脱水降低颅内压，定期行DSA检查。

1.4 观察指标

1.4.1 Hunt-Hess分级评定标准 Ⅰ级：病人未出现症状或仅表现为轻微的头痛与颈项强直；Ⅱ级：病人表现为中重度头痛、颈项强直，出现颅神经麻痹；Ⅲ级：病人表现为意识模糊，嗜睡，伴有轻微灶性神经功能缺损；Ⅳ级：病人表现为中重度偏侧不全麻痹，早期去大脑强直，出现神经功能障碍；Ⅴ级：病人深度昏迷，去大脑强直[8]。

1.4.2 血清指标检测 分别于术前、术后3 d、术后1周、术后1个月抽取外周静脉血5 mL，3 500 r/min离心10 min，取上清液，用于NSE蛋白测定的血清置于-20 ℃条件下保存待测；用于MMP-9测定的血清置于-8 ℃条件下保存，NSE试剂盒购自北京倍德生物化学研究所，MMP-9试剂盒购自上海瑞齐生物科技有限公司，酶联免疫吸附法操作按试剂盒说明书进行。

1.4.3 神经功能评定 通过神经功能缺损评分(NDS)[9]对术前、术后3 d、术后1个月、术后6个月病人神经功能进行评估，包括意识、水平凝视功能、面肌、言语、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力。总分0～15 分为轻度神经功能缺损，16～30分为中度神经功能缺损，31～45分为重度神经功能缺损，分数越高神经功能缺损越严重。治疗前后均由同一名神经外科医生进行评估。

1.4.4 术后并发症 统计两组术后并发症发生情况，比较两组术后并发症发生率。

1.4.5 预后情况 术后6个月随访，比较两组病人预后情况以及复发率。通过格拉斯哥预后量表(GOS)[10]评价病人预后，恢复良好(5分)：术后恢复良好，可进行正常的生活与工作；轻度残障(4分)：术后轻度神经功能缺损，但生活可以自理，可在保护下工作；重度残障(3分)：术后残疾，病人虽然意识清醒，然而日常生活与活动需要在他人的帮助下完成；植物生存(2分)：病人脑干反射消失，存在呼吸与清醒周期等，具有较高的死亡风险；死亡(1分)。

2 结 果

2.1 两组术前与术后Hunt-Hess分级比较 两组术前Hunt-Hess分级比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后Hunt-Hess分级均较术前明显改善，且A组优于B组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组术前与术后Hunt-Hess分级比较 单位：例

2.2 两组血清MMP-9、NSE水平比较 两组术前血清MMP-9、NSE水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。经重复测量方差分析，两组不同时间点血清MMP-9水平比较差异有统计学意义(F组间=30.884，P<0.001；F时间=136.773，P<0.001；F交互=75.164，P<0.001)；两组不同时间点血清NSE水平比较差异有统计学意义(F组间=24.660，P<0.001；F时间=159.338，P<0.001；F交互=91.772，P<0.001)。两组术后3 d、术后7 d、术后1个月MMP-9、NSE水平较术前降低(P<0.05)，且A组术后3 d、术后7 d MMP-9、NSE水平均低于B组(P<0.05)；两组术后1个月MMP-9、NSE水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

2.3 两组NDS评分比较 两组术前、术后3 d、术后6个月NDS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。经重复测量方差分析，两组不同时间点NDS评分比较差异有统计学意义(F组间=5.227，P<0.001；F时间=59.416，P<0.001；F交互=14.228，P<0.001)；A组术后1个月NDS评分低于B组(P<0.05)。详见表4。

单位：分

2.4 两组术后并发症发生情况比较 A组术后并发症发生率为10.91%，低于B组的23.36%(P<0.05)。详见表5。

表5 两组术后并发症发生情况比较

2.5 两组术后6个月GOS评分及复发情况比较 A组术后随访6个月GOS评分情况优于B组(P<0.05)；两组术后随访6个月复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表6 两组术后6个月GOS评分及复发情况比较 单位：例(%)

3 讨 论

脑动脉瘤破裂导致蛛网膜下隙出血是脑动脉瘤病人就诊的首要原因，病死率及致残率较高，相关数据显示，超过25%的病人在未得到及时有效治疗的情况下死亡，且至少一半幸存者伴有严重的神经功能缺损，严重影响病人生活质量[11-13]。

现阶段，临床常用外科手术夹闭与血管内介入治疗颅内动脉瘤。外科手术夹闭主要将动脉瘤排除于血液循环以外，是颅内血肿形成、多发性动脉瘤、载瘤动脉解剖位置复杂、瘤体较大病人的首选治疗方案[14-15]。该方法虽能相对彻底清除颅内血肿、蛛网膜下隙积血、血性脑脊液等，降低颅内压水平，改善神经功能，但是手术创伤大且风险高，夹闭不全还可能导致动脉瘤破裂或瘤体残余，导致术中出血，影响术野，不利于手术操作，甚至可能由于盲目操作造成血管、脑组织、颅内神经损伤，影响病人预后[16-18]。血管内介入将动脉瘤置于血液循环内，手术过程不受脑积水以及颅内压的干扰，安全性较高，创伤较小，能够有效减轻手术造成的创伤，避免机械性损伤或刺激瘤囊周围组织及血管，提高术后恢复效果[19-20]。本研究结果显示，A组术后并发症发生率低于B组，提示早期介入栓塞术的安全性更高。

血管内介入栓塞术是一种安全性较好的微创手术，利用微导管和先进的栓塞材料介入栓塞动脉瘤，术中避免了神经牵拉损伤，有利于脑神经的保护，对促进病人术后神经功能的恢复具有积极意义[21]。Zhang等[22]研究中比较了Hunt-Hess分级0～Ⅲ级与Ⅳ级或Ⅴ级病人的预后情况，结果显示Hunt-Hess分级越低，病人预后相对较好。本研究结果显示，术后两组Hunt-Hess 分级均较术前明显改善，且A组优于B组。通过术后6个月随访，进一步比较两组病人GOS预后情况，结果显示两组病人恢复情况较好，其中A组恢复良好率达到66.36%，高于B组的48.60%，进一步说明早期介入栓塞术在改善颅内动脉瘤病人预后方面的优势较开颅夹闭术更为明显。开颅夹闭术易刺激血管，造成术后脑血管痉挛；手术切口易感染，导致颅内感染，引发脑积水；手术易损伤神经或血管，引发癫痫发作及相应部位大出血。介入栓塞术不直接接触脑组织，血管痉挛及颅内高压对手术效果的影响较小，不会损伤脑组织造成神经功能损伤，引起颅内感染与颅内血肿等并发症的可能性也较小。

颅内动脉瘤发病后，供血区脑组织缺氧缺血性损伤过程中多种酶、蛋白质发生改变，其中MMP-9、NSE蛋白为缺血性脑损伤敏感度较高的生化指标[23-24]。NSE存在于神经元细胞质中，中枢神经系统出现缺血缺氧等神经系统损伤后，神经元细胞膜破坏，NSE由细胞内释放到细胞间隙，进入病人脑脊液或血液，导致血清NSE含量增高，其含量变化和脑损伤程度密切相关[25-26]。MMP-9广泛存在于各种脑损伤和炎症反应中，可降解细胞外基质，增加血管脆性，主要功能为在降解、重塑细胞外基质中保持动态平衡[27]。颅内动脉瘤病人内部由于相关蛋白酶缺乏，过度激活基质金属蛋白酶，动脉瘤壁细胞外基质降解，导致动脉瘤的发生和破裂，MMP-9 水平越高，脑损伤程度越重[28]。本研究中术后3 d、术后7 d，A组病人MMP-9、NSE水平均低于B组，提示血管内介入栓塞术更利于改善病人血清MMP-9、NSE水平，降低相关因子在脑动脉瘤进展中的促进作用，与李舜等[29]研究结果一致。介入栓塞术是经特殊导管系统，将弹簧圈置入到动脉腔内进行填充，从而阻断瘤囊血供，有效保留载瘤动脉，介入栓塞术完全在血管内操作，对脑血管造成的损伤较小，避免了损伤瘤囊周围脑组织，从而有利于病人术后神经功能恢复。而开颅夹闭术中阻断动脉瘤血供易造成脑动脉痉挛或瘤体破裂，同时术中牵拉、压迫等操作可能造成局部脑组织损伤。

综上所述，早期介入栓塞术对颅内动脉瘤治疗效果显著，可有效改善病人预后状态，减轻脑神经功能损伤，加快病人术后恢复，降低血清MMP-9、NSE水平，安全性较好。