植入式迷走神经刺激术对脑瘫伴耐药性癫痫患儿的疗效及其影响因素

高东海，武跃辉，郭永坤，谢井伟，杜宁，王新军

(郑州大学第五附属医院 神经外科，河南 郑州 450000)

脑瘫主要是发育过程中胎儿或婴儿的大脑遭受非进行性损伤导致的一种神经运动障碍性疾病，影响患儿肌张力、肢体运动和姿势的发育[1]。脑瘫在全球的发病率为2‰～3‰，在发展中国家更高[2-3]。有25%～45%的脑瘫患儿伴有癫痫发作[4]。癫痫发作会进一步损伤脑细胞，加重脑损伤，引起记忆障碍、智力下降、性格改变等，从而影响脑瘫患儿的治疗。50%的脑瘫患儿的癫痫属于耐药性癫痫，致残率高，加上病程长、共患病种类多、预后差，给社会和家庭带来了巨大的负担，致使其已经成为严重的公共卫生问题[5-6]。根据国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)的建议，植入式迷走神经刺激(implanted vagus nerve stimulation，iVNS)是针对耐药性癫痫的一种有效的辅助技术[7]。本研究旨在探讨iVNS在脑瘫伴耐药性癫痫患儿中的疗效，以及影响疗效的因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2015年9月至2018年3月于郑州大学第五附属医院接受iVNS治疗的58例脑瘫伴耐药性癫痫患儿。纳入标准：(1)符合《脑性瘫痪的定义、诊断标准及临床分型》[8]中有关脑瘫的诊断标准；(2)患儿年龄6～18岁；(3)服用2种以上抗癫痫药物并规范治疗2 a以上，但未能有效控制发作的耐药性癫痫[9]。排除标准：(1)磁共振检查结果显示癫痫由颅内占位性病变引起；(2)迷走神经本身有病变或已经受损；(3)患有其他系统疾病或存在手术禁忌证。家属在患儿接受治疗前签署了知情同意书。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 收集资料所有手术主要由同个外科医生完成。具体手术方式参照文献[10]。患儿于术后2～3周开始治疗。根据患儿疗效及耐受程度调整输出电流强度。术后有专业的医生和康复师对患儿进行一对一康复锻炼。统计一般人口学资料、癫痫发病年龄、iVNS植入年龄、智商、肢体肌张力、优势发作类型、是否接受颈动脉交感神经网剥脱术等。采用中国韦氏儿童智力量表评估智商[11]。采用改良Ashworth痉挛分级评价肌张力[12]。根据ILAE标准定义局灶性或全身性发作[13]。将受试者术前3个月的癫痫发作情况(发作频率、发作强度、发作形式以及抗癫痫药物使用情况等)作为基线参考指标，占主导地位的癫痫发作频率较基线发作频率减少50%的患儿被定义为“应答者”。根据上述定义将患儿分为应答组和无应答组。癫痫控制有效率为应答者占总例数的比率。记录治疗后并发症。

2 结果

2.1 一般情况58例患儿中，男41例，女17例，iVNS植入年龄为10(7，12)岁，癫痫发作年龄为1.5(1.0，2.0)岁。患儿基本资料见表1。

表1 患儿的基本资料(n，%)

2.2 癫痫控制有效率术后6、12、24个月的癫痫控制有效率分别为48.28%(28/58)、50.00%(29/58)、56.90%(33/58)。术后6、12、24个月，分别有3、2、2例癫痫被完全控制。无癫痫发作的脑瘫伴癫痫患儿的主要发作类型均为局灶性发作，且患儿均接受了颈动脉交感神经网剥脱术治疗。

2.3 并发症术后2周，迷走神经刺激器开机后，有2例患者出现声音嘶哑，1例感觉异常，1例饮水呛咳，均在2周内自行缓解。

2.4 应答组和未应答组的指标比较在随访1 a以上的患儿中，有29例为应答者。两组性别、癫痫发作年龄、iVNS植入年龄、智商、改良Ashworth痉挛分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与非应答组比较，应答组局灶性发作占比和接受iVNS联合颈动脉交感神经网剥脱术治疗的患者占比均较高(P<0.05)。见表2。

表2 应答组和未应答组的指标比较

2.5 影响iVNS疗效的因素以iVNS的疗效等级为因变量，将单因素分析P<0.1的因素(癫痫发作年龄、优势发作类型以及手术方式)纳入多因素分析中，变量赋值情况见表3。接受颈动脉交感神经网剥脱术是影响iVNS疗效的独立保护因素(P<0.05)。见表4。

表3 变量赋值表

表4 影响iVNS疗效的因素

3 讨论

从VNS应用至今，已有10万多例患者接受了VNS治疗[14]。目前在临床应用较广泛的为iVNS，但该术式具有一定的创伤性。为了减轻创伤，已有研究者探索无侵袭性的进入同一神经网络的替代术式，即经皮耳郭迷走神经刺激术，该手术能产生和iVNS相似的治疗效果，但是否能够将经皮耳郭迷走神经刺激疗法应用于临床实践中，仍需要进一步探讨[15]。

耐药性癫痫患者在接受iVNS植入后的癫痫发作频率明显减少，癫痫控制有效率为45%～65%，且随着植入时间的延长，患者对iVNS的反应逐渐增加[16]。本研究结果显示，术后6、12、24个月的癫痫控制有效率分别为48.28%、50.00%、56.90%。有3例患者在术后6个月达到了癫痫无发作，术后1、2 a时，分别有2例患者的癫痫被完全控制。这与其他相关研究结果[17-18]类似。

iVNS治疗的安全性是临床重点关注的问题。在本研究中，共有4例患者出现术后并发症，其中2例声音嘶哑，1例感觉异常，1例饮水呛咳，均在迷走神经刺激器开机后2周内自行缓解。这与既往研究结果[19]类似。接受iVNS治疗的患者在围手术期和迷走神经刺激器开机后均未出现血管破裂、感染、Horner综合征等严重不良事件。

癫痫发作的优势类型和年龄是影响手术效果的因素[20]。但在本研究中，仅发现癫痫发作的优势类型与iVNS的疗效有关。也有研究指出，优势发作类型和癫痫发作年龄与iVNS的疗效无关[21]。iVNS植入年龄可以作为预测iVNS疗效的相关因素[22]，但既往其他研究[23]和本研究并未发现iVNS植入年龄与疗效的关系。对iVNS植入年龄是否可以作为预测iVNS疗效的相关因素仍存在争议。本研究结果显示，接受颈动脉交感神经网剥脱术治疗者术后成为应答者的概率是未接受颈动脉交感神经网剥脱术者的7.066倍。目前颈动脉交感神经网剥脱术主要被用来改善脑瘫患者的肌肉功能、运动功能及流涎症状，其机制仍在研究中。颈动脉交感神经网剥脱术对癫痫发作的影响可能与颈动脉交感神经网剥脱术能够改善大脑局部血流有关，也可能是颈动脉交感神经网剥脱术降低了大脑兴奋性递质的释放。其具体机制尚不明确，后续需要进行多中心、大数据、前瞻性和长期的观察研究来证实。

iVNS有助于治疗脑瘫伴耐药性癫痫患儿。接受颈动脉交感神经网剥脱术的脑瘫伴耐药性癫痫患儿可能对iVNS具有更好的反应。后续研究可以重点关注颈动脉交感神经网剥脱术影响脑瘫患儿对iVNS反应的机制，以及颈动脉交感神经网剥脱术联合iVNS是否可以使脑瘫伴癫痫患儿受益更多。